02 HEMATOLOGIA - COMPLETA

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Arlindo Ugulino Netto; Luiz Gustavo Barros; Yuri Leite Eloy – HEMATOLOGIA – MEDICINA P8 – 2011.1

MED RESUMOS 2011

ARLINDO UGULINO NETTO LUIZ GUSTAVO C. BARROS € YURI LEITE ELOY MEDICINA – P8 – 2011.1

HEMATOLOGIA

REFERÊNCIAS 1. Material baseado nas aulas ministradas pelas Professoras Flávia Pimenta e Angelina Cartaxo na FAMENE durante o período letivo de 2011.1. 2. LORENZI, T. Manual de Hematologia – proped‚utica e clƒnica. 3ª ed., Atheneu: 2003. 3. GODMAN, C. Tratado de Medicina Interna. 21ª ed., Guanabara: 2001. 4. ZAGGO. Fundamentos de Hematologia. 19ª ed., Atheneu: 2001 99

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA SISTEMA SANGUÍNEO E HEMATOPOIESE (Professora Flávia Pimenta) O sistema hematol€gico, por defini•‚o, consiste no conjunto de estruturas representadas pelo sangue e pelos locais onde este ƒ produzido, incluindo a medula €ssea e o sistema reticuloendotelial (SRE). Hematopoiese (hematopoese ou hemopoese), ƒ o processo de forma•‚o, desenvolvimento e matura•‚o dos elementos do sangue (eritr€citos, leuc€citos e plaquetas) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como cƒlula hematopoiƒtica pluripotente, ou cƒlula-tronco (stem-cell). As cƒlulas-tronco que no adulto encontram-se na medula €ssea s‚o as respons„veis por formar todas as cƒlulas e derivados celulares que circulam no sangue.

•RG‚OS DO SISTEMA SANGUƒNEO Os €rg‚os que comp…em o sistema sangu†neo s‚o tambƒm a sede de forma•‚o da maioria das cƒlulas sangu†neas. Deles, podemos citar: medula €ssea, timo, ba•o e linfonodos. MEDULA ÓSSEA VERMELHA A medula óssea vermelha, popularmente conhecida como "tutano", ƒ um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de v„rios ossos e fabrica os elementos figurados do sangue perifƒrico como: hem„cias, leuc€citos e plaquetas. A medula €ssea ƒ constitu†da por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. ‡ nela que o organismo produz praticamente todas as cƒlulas do sangue: gl€bulos vermelhos (Eritr€citos), gl€bulos brancos (Leuc€citos) e plaquetas (Tromb€citos). Estes componentes do sangue s‚o renovados continuamente e a medula €ssea ƒ quem se encarrega desta renova•‚o. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande nˆmero de multiplica•…es celulares. TIMO O timo ƒ um €rg‚o linf„tico bilobulado que est„ localizado na por•‚o antero-superior da cavidade tor„cica. Ele, que apresenta como fun•‚o principal a matura•‚o do linf€cito T, possui uma c„psula de tecido conjuntivo denso n‚o modelado de onde partem septos que dividem os lobos em l€bulos. No ambiente lobular, pelo contato com cƒlulas do epitƒlio t†mico, macr€fagos e cƒlulas dendr†ticas interdigitantes, percusores dos linf€citos T oriundos da medula €ssea (ainda denominados timócitos) s‚o submetidos aos processos de matura•‚o, sele•‚o e diferencia•‚o. LINFONODO Os linfonodos s‚o €rg‚os pequenos em forma de feij‚o que aparecem no meio do trajeto de vasos linf„ticos. Eles “filtram” a linfa que chega atƒ eles, e removem bactƒrias, v†rus, restos celulares, etc. S‚o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (linfócito B) e as regiões interfoliculares (linfócito T) ao longo dos vasos linf„ticos, exercendo a fun•‚o de filtra•‚o da linfa. BAÇO O ba•o ƒ um €rg‚o linf€ide secund„rio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e respons„vel pela remo•‚o tanto de part†culas estranhas do sangue como de hem„cias e plaquetas envelhecidas. ‡ o maior dos €rg‚os linf„ticos e faz parte do Sistema Ret†culo-Endotelial, participando dos processos de hematopoiese (produ•‚o de cƒlulas sangu†neas, principalmente em crian•as) e hemocaterese (destrui•‚o de cƒlulas velhas, como hem„cias senescentes - com mais de 120 dias). Tem importante fun•‚o imunol€gica de produ•‚o de anticorpos e prolifera•‚o de linf€citos ativados, protegendo contra infec•…es.

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ETAPAS DA HEMATOPOIESE COM R ELA„‚O … F AIXA ET†RIA Sabe-se que a medula €ssea ƒ o €rg‚o produtor das cƒlulas sangu†neas. Atƒ os cinco anos de idade, a medula de todos os ossos do corpo participa deste processo. A medida em que os anos avan•am, ocorre uma substitui•‚o gordurosa na medula dos ossos longos, atƒ que, na idade adulta, somente os ossos da pelve (como o il†aco), o esterno, os ossos do cr‹nio, os arcos costais, vƒrtebras e as ep†fises femorais e umerais s‚o capazes de gerar cƒlulas sangu†neas. Portanto, a depender da fase de desenvolvimento na qual se encontra o ser humano, a forma•‚o das cƒlulas do sangue pode variar de localiza•‚o, como mostrado no esquema abaixo.  Desenvolvimento embrion€rio:  3Œ semana de gesta•‚o: ilhotas sangu†neas, presentes no saco vitelino, s‚o respons„veis pela hematopoiese.  3• mŽs: migra•‚o destas cƒlulas primordiais para o f†gado; pouco depois, ocorre hematopoiese tambƒm no ba•o, timo, linfonodos.  6• mŽs: in†cio do per†odo medular  7-8• mŽs: per†odo hepatoesplŽnico-t†mico chega ao seu ponto m†nimo. 

Ao nascimento, h„ hemopoese em praticamente todos os ossos do corpo. Ocorre ainda uma hematopoiese 1 residual ou nula no f†gado e ba•o (ver OBS ); os €rg‚os recuperar‚o a capacidade hemopoƒtica no adulto, em caso de necessidade (situa•…es patol€gicas), com exce•‚o do timo.



2 - 4 anos de idade: come•am a aparecer adip€citos na medula €ssea (MO), reduzindo a medula €ssea vermelha (que ƒ a medula €ssea metabolicamente ativa). Esta redu•‚o da medula €ssea vermelha ƒ progressiva e fisiol€gica, sendo ela substitu†da, gradativamente, por medula €ssea amarela (ou adiposa), que n‚o produz cƒlulas sangu†neas.



Crian•a – adulto jovem: com o progredir da idade, a medula vermelha come•a reduzir de forma centr†peta, passando a se localizar mais no esqueleto axial. Ocorre, com isso, redu•‚o da hematopoiese nos ossos longos e, no adulto, esta permanece apenas em ossos espec†ficos (cr‹nio, vƒrtebras, costelas, esterno, osso il†aco e ep†fises de ossos longos). A hemopoese volta a ocorrer nos ossos longos apenas em situa•…es patol€gicas, hem€lise e hemorragias.



Adulto maduro: a rela•‚o entre medula €ssea vermelha e medula €ssea amarela se estabiliza na 2Œ dƒcada de vida, a n‚o ser que haja patologias. Na 7Œ dƒcada, h„, na medula €ssea, cerca de 1/3 de tecido adiposo e 2/3 de hematopoiƒtico ap€s 7Œ dƒcada; a hemopoese decai e ocupa de • a 1/3 do volume medular.

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OBS : O fato de a crian•a ainda apresentar uma hematopoiese residual no ba•o e no f†gado, justifica a facilidade com a qual elas apresentam hepato-esplenomegalia diante de qualquer situa•‚o que exija a maior produ•‚o de cƒlulas sangu†neas, como uma infec•‚o, por exemplo. Alƒm do mais, todos os ossos est‚o ocupados por medula €ssea vermelha na inf‹ncia, sendo imposs†vel a expans‚o da mesma para um maior aporte na produ•‚o de cƒlulas do sangue – da† a necessidade da hiperplasia daqueles €rg‚os que j„ foram hematopoiƒticos no per†odo embrion„rio (f†gado e ba•o).

HEMATOPOIESE J„ se sabe que a medula €ssea com atividade hematopoiƒtica ƒ denominada medula óssea vermelha (medula metabolicamente ativa), devido ‘ presen•a de grande quantidade de hem„cias e precursores eritr€ides. O restante dos ossos contƒm a denominada medula óssea amarela, preenchida por tecido adiposo, porƒm com potencial para voltar a produzir cƒlulas sangu†neas sob determinados est†mulos. Sabemos que todos os elementos do sangue (hem„cias, plaquetas e leuc€citos) originam-se de uma ˆnica cƒlula progenitora, denominada cƒlula-tronco (stem cell ou cƒlula-m‚e). Estas cƒlulas apresentam duas propriedades que as distinguem das demais cƒlulas do organismo – elas s‚o pluripotentes e autoperpetuantes. Isso significa que as cƒlulas-tronco s‚o capazes de produzir cƒlulas de diferentes linhagens por mitose e, diferentemente do conceito tradicional de mitose (em que uma cƒlula d„ origem a duas idŽnticas, morfologicamente e funcionalmente iguais), a cƒlula tronco, ao se dividir, produz uma cƒlula de linhagem sangu†nea (a depender da necessidade do organismo) e outra semelhante a si, mantendo a quantidade de cƒlulas-tronco na medula €ssea. A cƒlula tronco, existente apenas em pequena quantidade na medula €ssea, tem a capacidade de se reproduzir quando necess„rio e dar in†cio a um processo de diferencia•‚o em mˆltiplas linhagens celulares hematol€gicas. O transplante de medula €ssea (ou "transplante de cƒlulas-tronco"), a grande revolu•‚o da terapia hematol€gica nas ˆltimas dƒcadas, baseia-se na propriedade de um pequeno grupo de cƒlulas-tronco do doador produzir novamente todas as cƒlulas hematol€gicas, reconstituindo a medula €ssea do receptor. Assim, um paciente com leucemia pode ser tratado com doses absurdamente altas de quimioter„picos, capazes de destruir quase todas as cƒlulas de sua medula, recebendo em seguida estas cƒlulas progenitoras.

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Inicialmente, a cƒlula-tronco se diferencia em dois tipos de cƒlulas comissionadas, cada uma comprometida com ‘ forma•‚o de uma grande linhagem hematol€gica: a cƒlula comissionada de tecido miel„ide (que dar„ origem ‘s hem„cias, plaquetas, granul€citos e mon€citos) e a cƒlula comissionada de tecido linf„ide (que dar„ origem aos linf€citos). Estas cƒlulas, diferentemente da cƒlula-tronco que as originou, n‚o apresentam a pluripotencialidade – ou seja: uma cƒlula de tecido miel€ide n‚o ƒ capaz de formar linf€citos, assim como a cƒlula de linhagem linf€ide n‚o forma eritr€citos, plaquetas, granul€citos ou mon€citos. A diferencia•‚o das cƒlulas troncos em cada um dos componentes se d„ atravƒs de fatores de crescimento, produzidos por €rg‚os como o f†gado e os rins, obedecendo a est†mulos do meio. Por exemplo:  A eritropoetina (EPO) ƒ produzida no rim quando h„ baixa concentra•‚o de O2 e estimula a diferencia•‚o da cƒlula totipotente para Unidade Formadora de Col’nias de Eritr€citos (CFU-E).  Fatores como a IL-1 e o TNF (fator de necrose tumoral) agem sobre cƒlulas estromais da medula, estimulandoas a produzirem o fator de est†mulo ‘ forma•‚o de col’nias granuloc†ticas (G-CSF) e granuloc†ticas/ macrof„gicas (GM-CSF).  Os fatores de crescimento podem agir na diferencia•‚o e na regula•‚o do crescimento de cƒlulas mais maduras, atravƒs da inibi•‚o da apoptose. Estes fatores s‚o usados na pr„tica cl†nica para estimular a produ•‚o em casos de produ•‚o ineficaz pela medula.

PRODU…†O DAS C‡LULAS DO TECIDO MIELˆIDE A cƒlula progenitora miel€ide se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritr€idemegacarioc†tica (que ƒ a unidade formadura de surtos – BFU, respons„vel pela forma•‚o de hem„cias e plaquetas) e a outra comprometida com a linhagem granuloc†tica-monoc†tica (que ƒ a unidade formadora de col‰nias – CFU, respons„vel pela forma•‚o dos granul€citos e mon€citos).

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Formação das hemácias (eritrócitos). As hem„cias ou eritr€citos derivam, obviamente, da cƒlula comissionada de tecido miel€ide. Esta se divide por mitose na unidade formadora de surtos de eritr€citos (BFU, respons„vel pela forma•‚o de cƒlulas da linhagem eritr€idemegacarioc†tica) que, por sua vez, d„ origem a cƒlula mais rudimentar da escala de forma•‚o dos eritr€citos: o próeritroblasto. Esta cƒlula, assim como todas as cƒlulas da linhagem miel€ide, apresenta as caracter†sticas de uma cƒlula jovem: ƒ grande, com nˆcleo ocupando quase todo seu citoplasma e com a presen•a de nuclƒolo.  O pr€-eritroblasto sofre mitose para formar o eritroblasto basófilo, cƒlula rica em RNA por j„ possuir uma s†ntese protƒica consider„vel (por produzir prote†nas de car„ter „cido, ela apresenta maior afinidade por corantes b„sicos).  O pr€-eritroblasto sofre mitose para formar o eritroblasto policromatófilo, uma cƒlula mais madura, mas que ainda apresenta uma grande quantidade de prote†nas „cidas, tendo maior afinidade por corantes b„sicos.  O eritroblasto policromat€filo, tambƒm por mitose, forma o eritroblasto ortocromático, uma cƒlula que j„ apresenta caracter†sticas morfol€gicas de uma hem„cia, mas que ainda apresenta nˆcleo.  O eritroblasto ortocrom„tico, atravƒs de um processo conhecido como extrus‚o nuclear, forma o reticulócito, uma cƒlula anucleada. O reticul€cito pode estar presente tanto na medula €ssea como no sangue perifƒrico (por cerca de 48 horas ap€s formado, em situa•…es de normalidade) e, por possuir ainda uma grande quantidade de RNA sem seu citoplasma, pode ser identificado por um corante espec†fico que ƒ o azul de cresil-brilhante.  O reticul€tico, ap€s 24 – 48h no sangue perifƒrico, dar„ origem ao eritrócito (ou hem„cia). 2

OBS : As cƒlulas mais imaturas apresentam alta s†ntese protƒica (para forma•‚o da hemoglobina), enquanto as mais maduras v‚o adquirindo ferro e, por fim, perdem os nˆcleos e originam as hem„cias. O tipo de hemoglobina varia de acordo com a fase da vida: na vida fetal precoce, surgem as hemoglobinas embrion„rias; na fetal tardia surge a hemoglobina fetal (constitu†da por 2 cadeias a e duas g); aos 3-6 meses de vida ocorre a convers‚o da hemoglobina para a adulta, HbA, constitu†da por duas cadeias a e duas b. A HbF tem maior afinidade para O2 que a HbA. A concentra•‚o aumentada de CO2 diminui a afinidade da hemoglobina por O 2, permitindo a libera•‚o de oxigŽnio para o tecido. Em condi•…es normais, devemos encontrar apenas eritr€citos e reticul€citos no sangue perifƒrico. Desta forma, o reticul€cito funciona, para o mƒdico hematologista, como um “espelho” da fun•‚o da medula €ssea: quanto mais reticul€citos estiverem presentes no sangue perifƒrico, significa dizer que maior ƒ a atividade medular. Pacientes que sofreram hemorragia severa, por exemplo, com cerca de 7 a 10 dias, apresentar‚o uma grande quantidade de reticul€citos em seu sangue perifƒrico. Desta forma, ƒ f„cil de identificar que uma poss†vel causa desta anemia foi uma hemorragia ou uma hem€lise, desde que haja uma grande quantidade de reticul€citos no sangue perifƒrico. Por exemplo, se um paciente apresenta anemia, mas possui um grande nˆmero de reticul€citos no sangue, significa dizer que a medula €ssea est„ perfeita (anemia regenerativa), trabalhando normalmente para suprir a falta de hem„cias. Entretanto, na carŽncia de componentes b„sicos para forma•‚o de cƒlulas do sangue (como ferro, vitaminas, DNA, etc.) ou na presen•a de tumores, os reticul€citos estar‚o reduzidos (caracterizando as anemias arregenerativas), assim como as hem„cias. Os reticul€citos, embora sejam maiores que as hem„cias, conseguem exercer a mesma fun•‚o que elas. Contudo, a diferen•a de tamanho n‚o ƒ capaz de diferenciar estas cƒlulas em exames laboratoriais. A indicativa de “presen•a de policromatofilia” em um hemograma de um paciente com anemia, por exemplo, indica a presen•a de reticul€citos, caracterizando, assim, uma anemia regenerativa. Em resumo, trŽs condi•…es cl†nicas podem causar esta reticulocitose na decorrŽncia de uma anemia:  Sangramentos (hemorragias);  Hem€lise;  Paciente que fez uso de medicamentos e suplementos para melhorar a fun•‚o sangu†nea cerca de uma semana antes da realiza•‚o do exame. No que diz respeito ‘ hem„cia, esta apresenta, normalmente, cerca de 7“m (enquanto que o reticul€cito apresenta, aproximadamente, 9“m). A hem„cia ƒ uma cƒlula anucleada que tem cerca de 90 - 120 dias de sobrevida. O fato de uma hem„cia ser maior que a outra (macrocitose) diminui a sobrevida da maior, pois o ba•o, respons„vel pela hemocaterese, ƒ extremamente rigoroso quanto ao di‹metro da hem„cia: o di‹metro dos capilares do ba•o varia de 1 a 3“m. O reticul€tico, independente de seu tamanho, ƒ resistente a esta sele•‚o, e consegue sobreviver por 48 horas atƒ perder seu RNA, diminuir e formar a hem„cia.

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Produção dos granulócitos. Os leuc€citos granuloc†ticos (bas€filos, eosin€filos e neutr€filos) tambƒm derivam da cƒlula comissionada de tecido miel€ide. Contudo, neste caso, esta cƒlula se diferencia na unidade formadora de col’nias (CFU, respons„vel pela forma•‚o de cƒlulas da linhagem granuloc†tica-monoc†tica) que, por sua vez, dar„ origem a cƒlula mais rudimentar da escala de forma•‚o do setor granuloc†tico: o mieloblasto.  O mieloblasto sofre mitose e forma o pró-mielócito.  O pr€-meiol€cito sofre mitose e forma o mielócito. A partir desta cƒlula, passa a ocorrer a forma•‚o da chanfradura que dar„ origem ao formato caracter†stico do nˆcleo das cƒlulas do setor granuloc†tico.  O miel€cito se transforma em metamielócito (com nˆcleo em formato de feij‚o).  O metamiel€tico forma, ent‚o, a célula com núcleo em bastão (bastonete, com nˆcleo em formato de bumerangue).  O bastonete d„ origem ‘s células com núcleo segmentado, que s‚o: basófilo, neutrófilo e eosinófilo.

Como podemos ver neste esquema, as cƒlulas formadas atƒ o miel€cito inclusive (mieloblasto, pr€-miel€cito e miel€cito) s‚o agrupadas no chamado compartimento mitótico (em comum, todas estas cƒlulas se formam por mitose e n‚o realizam fagocitose de agentes estranhos). J„ as cƒlulas que v‚o desde os metamiel€citos atƒ os segmentados s‚o cƒlulas do chamado compartimento de reserva medular (CRM), e que existem na medula €ssea com o objetivo de suprir uma necessidade na vigŽncia de um processo infeccioso, por exemplo. Isso se faz importante pois, diferentemente das hem„cias, os granul€citos vivem apenas poucas horas: o segmentado neutr€filo, por exemplo, vive apenas 6 horas. Por esta raz‚o, na vigŽncia de uma infec•‚o, n‚o seria poss†vel a medula €ssea fabricar uma grande demanda de granul€citos para debelar esta infec•‚o em poucas horas. Da† a necessidade deste compartimento de reserva celular medular. OBS2: ‡ comum observar no hemograma de pacientes com infec•‚o grave (apendicite, colecistite, amigdalite grave, pneumonia, etc.) uma maior produ•‚o de granul€citos. Os mƒdicos, ao analisarem o hemograma, procuram logo a eventual presen•a de “desvio”. O termo “desvio para esquerda” significa a libera•‚o e aumento das cƒlulas do compartimento de reserva medular. Isso ocorre porque, em situa•…es normais, as cƒlulas encontradas no sangue perifƒrico ser‚o apenas segmentados neutr€filos (cerca de 75%) e, no m„ximo, bastonetes (1 – 5%). Quando h„ “desvio para esquerda” (esquerda com rela•‚o ao esquema da granulocitopoese apresentado anteriormente, como era mostrado em hemogramas mais antigos), quer dizer que mais cƒlulas do compartimento de reserva est‚o alcan•ando o compartimento vascular perifƒrico no intuito de atender melhor ‘ emergŽncia infecciosa. Portanto, o termo “desvio para esquerda”, no que diz respeito ao hemograma, quer dizer aumento de segmentados, bastonetes e metamiel€citos (no m„ximo, podemos encontrar atƒ miel€citos) no sangue perifƒrico, traduzindo uma resposta da medula €ssea frente a uma infec•‚o, fazendo com que haja uma maior produ•‚o de neutr€filos jovens no sangue, aumentando a porcentagem de bast…es, metamiel€citos e miel€citos, com rela•‚o aos segmentados. OBS3: Tambƒm pode ocorrer desvio para direita. O termo "desvio para direita" significa um aumento das formas maduras de neutr€filo, ou seja, maior percentual de segmentados (polimorfonucleares) e menor percentual de bast…es. O "desvio para direita" ƒ caracter†stico da anemia megalobl„stica (muito embora a ausŽncia deste desvio jamais poder„ descartar o diagn€stico da anemia megalobl„stica). Quando presente em um paciente com anemia macroc†tica, passa a ser um dado sugestivo. As cƒlulas segmentadas, assim que s‚o formadas, passam a ocupar a circula•‚o perifƒrica ao longo de 6 horas, aproximadamente (tempo que dura a sua sobrevida). Na vigŽncia de uma infec•‚o localizada, os segmentados de todo o corpo s‚o destinados para este foco no intuito de debel„-lo. Ap€s 6 horas, os segmentados se aderem ‘s paredes dos vasos com o objetivo de alcan•ar os tecidos, onde v‚o sofrer catabolismo e serem destru†das.

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Durante este per†odo em que os segmentados se encontram na circula•‚o, eles passam a integrar o compartimento circulante; quando ele se encontra aderido ‘s paredes dos vasos, eles passam a constituir o compartimento marginal (nesta forma, estes leuc€citos n‚o s‚o determinados ou mensurados pelo hemograma, mas 4 na presen•a de uma infec•‚o, eles podem retornar ao compartimento circulante – vide OBS ). Contudo, estes compartimentos sempre est‚o em renova•‚o constate: assim que um leuc€cito passa a integrar o compartimento marginal, outro leuc€cito ocupa seu lugar no compartimento circulante. OBS4: Dois fatos fazem com que o leucograma de um indiv†duo com infec•‚o apresente uma grande leucocitose em um curto intervalo de tempo: (1) as cƒlulas do compartimento marginal que est‚o aderidas ao endotƒlio tŽm a capacidade de voltar para o compartimento marginal na presen•a da infec•‚o; (2) quando estas cƒlulas do compartimento marginal voltam para o compartimento vascular, elas se somam aos leuc€citos que j„ tinham as substitu†do no momento em que elas se tornaram do compartimento marginal. Portanto, na presen•a de uma infec•‚o, estas cƒlulas passam a compor o compartimento circulante, sendo ent‚o, poss†vel a sua mensura•‚o quantitativa atravƒs do leucograma, aumentando, assim a leucometria logo na fase inicial dos processos infecciosos. Se o processo infeccioso se perpetuar, entra em foco as cƒlulas do compartimento de reserva medular. OBS5: Existem determinadas situa•…es variantes de uma condi•‚o normal em que se ƒ poss†vel provocar o aumento da leucometria. Como exemplo de tais situa•…es, temos: alimenta•‚o, exerc†cio f†sico, estresses org‹nicos ou psicol€gicos, etc. Estas situa•…es cursam, de um modo geral, com a libera•‚o de ACTH e adrenalina, que impedem a margina•‚o dos leuc€citos, podendo promover este viƒs no leucograma, com aumento da leucometria em virtude da soma das cƒlulas do compartimento circulante e marginal, fazendo com que o indiv†duo se apresente com leucocitose sem ser portador, necessariamente, de uma infec•‚o (caracterizando a chamada leucocitose fictícia). Por este motivo, a interpreta•‚o de hemogramas n‚o deve ser feita sem antes ter sido realizada uma avalia•‚o cl†nica minuciosa da paciente. OBS6: Existe tambƒm a chamada leucocitose iatrogênica, promovida por a•‚o do mƒdico. Podemos exemplificar estes casos com aquelas crian•as com crise asm„tica que chegam ao pronto-socorro, s‚o receitadas com cortic€ides e adrenalina, e fazem, logo em seguida, um hemograma. Estas, sem dˆvida, apresentar‚o uma leucometria extremamente exagerada, mas que n‚o significa motivo para p‹nico, no que diz respeito a infec•…es. Com isso, a utiliza•‚o de medica•…es como cortic€ides (Prednisona, Dexametasona, etc.) tambƒm faz com que haja aumento da leucometria, pois os corticoster€ides impedem a margina•‚o dos leuc€citos.

Produção dos monócitos. Os mon€citos se originam a partir de unidades formadoras de mon€citos-granul€citos, que formam os monoblastos, pr€-mon€citos e, por fim, mon€citos. Os mon€citos circulam de 20-40 horas, quando entram nos tecidos e maturam para macr€fagos teciduais. O sistema reticuloendotelial corresponde ao conjunto formado por cƒlulas derivadas de mon€citos e distribu†das pelo corpo, como as cƒlulas de Kupffer, macr€fagos do ba•o, pulm‚o, medula €ssea, etc. Suas fun•…es s‚o: fagocitose de elementos estranhos e restos celulares, apresenta•‚o de ant†genos para cƒlulas linf€ides, produ•‚o de citocinas, que atuam na regula•‚o da hemopoese, inflama•‚o e resposta imune.

Produção das plaquetas. As plaquetas (tromb€citos), assim como as hem„cias e os leuc€citos granuloc†ticos, tambƒm s‚o formadas a patir da cƒlula comissionada de tecido miel€ide. Sua cƒlula mais imatura ƒ a chamada megacarioblasto que, por mitose, forma o megacariócito. As plaquetas, por sua vez, s‚o fragmentos da membrana citoplasm„tica e do citosol destes megacari€citos. Os megacari€citos s‚o cƒlulas grandes, de nˆcleos multilobados, cuja prolifera•‚o ƒ estimulada pela trombopoetina, produzida principalmente no f†gado. O citoplasma dos megacari€citos, ent‚o, se fragmenta e ƒ liberado na circula•‚o, originando as plaquetas, importantes no processo de hemostasia. Estas circulam por 6-8 dias e s‚o retiradas da circula•‚o pelo sistema reticuloendotelial do ba•o e pulm‚o. Sua vida mƒdia est„ reduzida durante tromboses, infec•…es e hiperesplenismo.

PRODUÇÃO DAS CÉLULAS DO TECIDO LINFÓIDE Os linf€citos s‚o cƒlulas relacionadas ‘ resposta imune humoral (B) e celular (T). Em resumo, a cƒlula comissionada para o tecido linf€ide produz o linfoblasto (e cƒlulas dendr†ticas linf€ides). Este linfoblasto forma o prolinf€cito, o qual forma as cƒlulas exterminaduras naturais (natural killers) e o linf€cito maduro. As cƒlulas linf€ides precursoras maturam para os linf€citos B na pr€pria medula €ssea, enquanto que as dos linf€citos T se maturam no timo. Portanto, estes €rg‚os s‚o considerados €rg‚os linf€ides prim„rios (os linfonodos, a polpa branca do ba•o, tecido linf€ide das mucosas e pele s‚o €rg‚os linf€ides secund„rios). Os linf€citos apresentam o maior tempo de sobrevivŽncia, sendo que alguns linf€citos de mem€ria sobrevivem por muitos anos.

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C OMPONENTES DO SANGUE O sangue é composto por, basicamente, dois componentes: o componente líquido e o componente celular. Em resumo, temos:  Componente líquido (55% do volume): é representado pelo plasma.  Componente celular (45% do volume): eritrócitos (Hemácias), leucócitos (células brancas) e trombócitos (plaquetas).

PLASMA O plasma sanguíneo é o componente líquido do sangue, no qual as células sanguíneas estão suspensas. O plasma é um líquido de cor amarelada e é o maior componente único do sangue, compondo cerca de 55% do volume total de sangue. Os principais componentes do plasma são:  Água (90%)  Proteínas: albuminas; globumina; aglutininas; fribrinogênio / protrombina.  Outras substâncias orgânicas: enzimas; anticorpos; hormônios; vitamina;.  Aminoácidos  Substâncias nitrogenadas e excreção: uréia; ácido úrico; creatina.  Lipídios: colesterol e triglicérides.  Glicídios: glicose.  Gases: O2 dissolvido

ERITRÓCITOS Os eritrócitos ou glóbulos vermelhos são unidades morfológicas da série vermelha do sangue, também designadas por eritrócitos ou hemácias, que estão presentes no sangue em número 6 de cerca de 4,5 a 6,5 x 10 /mm³, em condições normais. Por apresentarem a hemoglobina, possui a função de transportar o oxigênio (principalmente) e o gás carbônico (em menor quantidade) aos tecidos. Os eritrócitos vivem por aproximadamente 90 - 120 dias. Suas principais características são:  Principal função: transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos.  Principal componente: a proteína Hemoglobina.  Origem (eritropoese): medula óssea  Fim: baço e fígado.

LEUCÓCITOS Os leucócitos (de leuco = branco + cito = célula), também conhecidos por glóbulos brancos, são células produzidas na medula óssea e presentes no sangue, linfa, órgãos linfóides e vários tecidos conjuntivos. Um adulto normal possui entre 3.800 e 9.800 mil leucócitos por milímetro cúbico de sangue. Suas principais características são:  Principal função: combate à infecção.  Tipos de células:  Granulócitos (65%): Neutrófilo, Eosinófilo e Basófilo.  Agranulócitos (35%): Monócito e Linfócito (B e T).

Neutrófilo. Previne ou limita infecção via fagocitose de elementos estranhos (bactérias).

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Eosinófilo. Envolvido em reações alérgicas; Libera histaminase; Digere elementos estranhos.

Basófilo. Contém histamina; parte integral das reações de hipersensibilidade.

Monócito. Diferenciam-se em macrófagos, que são células altamente fagocitárias (fungos, vírus).

Linfócito T. Responsável pela imunidade celular; Rejeição de tecidos estranhos; Destruição de células tumorais. Linfócito B. Responsável pela imunidade humoral; muitas diferenciam-se em plasmócitos. Plasmócito. Secretam anticorpos (imunoglobinas).

PLAQUETAS A plaqueta sanguínea ou trombócito é um fragmento citoplasmatico anucleado, presente no sangue que é formado na medula óssea. A sua principal função é a formação de coágulos, participando portanto do processo de coagulação sanguínea. Uma pessoa normal tem entre 150.000 e 400.000 plaquetas por mm³ (ou por ml) de sangue. Sua diminuição ou disfunção pode levar a sangramentos, assim como seu aumento pode aumentar o risco de trombose. 7

OBS : Hemostasia: É o processo de prevenir a perda de sangue pelos vasos intactos e de parar o sangramento de vasos rompidos. Processos: (1) Vasoconstrição; (2) Agregação de plaquetas; (3) Coagulação sanguínea.

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA SISTEMA ABO (Professora Flávia Pimenta) O Sistema ABO foi o primeiro dos grupos sanguíneos descobertos, ainda no início do século XX em 1900), pelo cientista austríaco Karl Landsteiner. Fazendo reagir amostras de sangue de funcionários do seu laboratório, ele isolou os glóbulos vermelhos (hemácias) e fez diferentes combinações entre plasma e hemácias, tendo como resultado a presença de aglutinação dos glóbulos em alguns casos, e sua ausência em outros. Assim, Landsteiner classificou os seres humanos em três grupos segundo uma polialelia: A, B e O, e explicou o porquê que algumas pessoas morriam depois de transfusões de sangue e outras não. Em 1902, seus colaboradores von Decastello e Sturli encontraram e descreveram o grupo AB, mais raro. Em 1930, Landsteiner ganhou o Prêmio Nobel por seu trabalho. Partindo do pressuposto que o sangue, ao longo do século XX, tornou-se uma importante ferramenta para tratamento de algumas doenças e situações de hemorragias, a descoberta deste sistema (e das demais classificações do sangue) auxiliou na propedêutica da transfusão sanguínea, diminuindo a incidência de complicações e mortalidade do procedimento.

FUNDAMENTOS DO SISTEMA ABO Analisando o comportamento do sangue e do plasma de alguns de seus técnicos de laboratório, Landsteiner verificou que as hemácias humanas podem apresentar, na sua membrana, substâncias químicas que ele chamou de aglutinogênios (funcionando como um antígeno), que constituem o glicocálix (açúcares) de sua membrana celular. Seus experimentos revelaram a existência de pelo menos dois tipos de aglutinogênios: o A e o B. Com isso, associandose estudos feitos mais tarde, percebeu-se que, a depender da presença destes aglutinogênios, haveria a coexistência no plasma de substâncias químicas chamadas de aglutinina (funcionando como anticorpo). Desta observação, o sangue passou a ser classificado, de acordo com a presença ou não do aglutinogênio na parede da hemácia, da seguinte forma:  Sangue tipo A: suas hemácias apresentam o aglutinogênio A e 1 seu plasma possui a aglutinina anti-B (ver OBS ), que reage contra o aglutinogênio B.  Sangue tipo B: suas hemácias apresentam o aglutinogênio B e 1 seu plasma possui a aglutinina anti-A (ver OBS ), que reage contra o aglutinogênio A.  Sangue tipo AB: suas hemácias apresentam os aglutinogênio A e B, e seu plasma não apresenta aglutinina.  Sangue tipo O: suas hemácias não apresentam aglutinogênio, mas seu plasma possui os dois tipos de aglutinina: anti-A e anti1 B (ver OBS ). Do ponto de vista genético, observou-se que a tipagem sanguínea respondia a uma polialelia de herança mendeliana, que ocorre quando existem três ou mais tipos de alelos diversos para o mesmo locus cromossômico. Alelos são formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes. Um conjunto de três ou mais alelos pertencente a um mesmo gene, ocorrendo de dois a dois em um organismo diplóide, é denominado alelos múltiplos. Os alelos múltiplos são responsáveis pela herança genética no sistema ABO, Rh e MN (todos eles localizados no cromossomo 9). A B Desta forma, os aglutinogênios A e B são gerados pelos alelos I ou I , respectivamente. Na relação alélica A B existente, o alelo i é recessivo aos seus alelos I e I . Assim, quando em um indivíduo é encontrado homozigose do alelo A B recessivo i, esse pertencerá ao grupo O (genótipo ii). Caso sejam encontrados em heterozigose os alelos I e I , ambos A B manifestam seu caráter dominante, e o indivíduo será do grupo sanguíneo AB (genótipo I I ). Desta forma, um indivíduo pertencerá ao grupo sanguíneo A, se enquadrado em duas situações: quando em A A A A homozigose dominante I I , ou em heterozigose do alelo dominante I com o recessivo i, apresentando genótipo I i. Da B B mesma forma para o grupo sangüíneo B: quando em homozigose dominante I I , ou em heterozigose do alelo B B dominante I com o recessivo i, apresentando genótipo I i. 1

OBS : A formação dos anticorpos (aglutininas) se dá no período neonatal, em torno de 3 a 6 meses de vida, graças à reações cruzadas com determinados antígenos bacterianos.

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BASES BIOQUŠMICAS DO SISTEMA ABO Os ant†genos do sistema ABO s‚o, por natureza, hidratos de carbono, sintetizados por influŽncia de genes autoss’micos correspondentes e que est‚o presentes na membrana plasm„tica das hem„cias (na forma de glicoc„lix). A determina•‚o antigŽnica do sistema ABO, que inicialmente se acreditou ser bastante simples, envolve certas complexidades, pois para ela, contribuem dois pares de alelos:  Os genes H (dominante) e h (recessivo) condicionam a presen•a de uma subst‹ncia, denominada ant‹geno ou substŒncia H (glicoprote†na H). Essa subst‹ncia ƒ formada por meio da a•‚o da enzima fucosil transferase, produzida por esses genes quando h„ uma rela•‚o de domin‹ncia (HH e Hh) e respons„vel por transferir uma fucose ‘ uma substŒncia precursora do glicoc„lix das hem„cias (formada pela seguinte sequencia: Nacetilgalactosamina, D-galactose, N-acetilglicosamina, D-galactose), formando a substŒncia H. A partir dessa sequŽncia de a•ˆcares, tem-se o dep€sito de mais um a•ucar, que determinar„ o tipo sangu†neo do indiv†duo: quando ocorre a adi•‚o de uma N-α-glicosamina pela enzima A-transferase, tem-se um grupo sangu†neo A; a partir da adi•‚o de uma N-α-galactosamina pela enzima B-transferase, tem-se um grupo sangu†neo B; e a partir da adi•‚o desses dois a•ˆcares simultaneamente, tem-se o grupo AB. Desta forma, temos:  Indiv†duos de composi•‚o genƒtica HH ou Hh produzem essa subst‹ncia, que serve de base para a manifesta•‚o de todos os ant†genos do sistema ABO; Seu grupo ser„ ent‚o determinado pela presen•a ou n‚o dos genes A e B.  Indiv†duos de composi•‚o genƒtica hh (gen€tipo muito raro) n‚o produzem o ant†geno H. Estes indiv†duos ser‚o enquadrados no grupo denominado fen€tipo falso O ou O-Bombay (observado pela primeira vez em Bombaim, na India, conhecida atualmente como Mumbai). Este grupo tambƒm pode ser designado como Oh. Idependentemente de sua composi•‚o genƒtica em termos dos genes A e B, n‚o podem produzir nem o ant†geno A nem o ant†geno B (por falta da fucose na subst‹ncia precursora, que seria instalada pela fucosil transferase – ausente, nestes casos). Estes indiv†duos desenvolvem os anticorpos Anti-A e Anti-B, da mesma maneira que todos os indiv†duos do grupo O. Entretanto, desenvolvem tambƒm o anticorpo Anti-H e n‚o podem receber transfus…es de sangue do grupo O comum (que ƒ rico neste ant†geno). Este fen€tipo constitui um problema para os hemoterapeutas e ocorre em uma frequŽncia de 1 para 10.000 indiv†duos na •ndia e 1 para 1.000.000 na Europa. Sua detec•‚o n‚o ƒ feita atravƒs do teste de aglutina•‚o, o que dificulta ainda mais seu manejo. 

A

B

Os genes I e I (codominantes) condicionam a produ•‚o dos ant†genos A e B, pela adi•‚o de carboidratos ao ant†geno H; sua ausŽncia (gene recessivo i) condiciona a n‚o adi•‚o de carboidratos a esta subst‹ncia base. Sua a•‚o se d„ sobre os indiv†duos de composi•‚o genƒtica HH e Hh, que representam a quase totalidade da popula•‚o humana. Assim:  Indiv†duos de composi•‚o genƒtica ii (duplo recessivo) produzem apenas o ant†geno H. Estes indiv†duos ser‚o do grupo O. A  O Gene A (I ) condiciona a adi•‚o de uma molƒcula do carbohidrato N-acetilgalactose a algumas (mas A A n‚o todas) molƒculas de ant†geno H. Indiv†duos de composi•‚o genƒtica I I (homozigoto dominante) A ou I i (heterozigoto) produzem o ant†geno A, que ocupar„ parte dos s†tios representados pelo ant†geno H. Estes indiv†duos s‚o do Grupo A. Entrentanto, como nem todos os s†tios do ant†geno H s‚o ocupados, estes indiv†duos apresentam tambƒm o ant†geno H, e n‚o desenvolver‚o anticorpos anti-H. B  O Gene B (I ) condiciona a adi•‚o de uma molƒcula do carboidrato D-galactose a algumas (mas n‚o B B B todas) as cadeias do ant†geno H. Indiv†duos de constitui•‚o genƒtica I I ou I i produzem o ant†geno B. Estes indiv†duos s‚o do Grupo B. Da mesma forma que os do grupo A, apresentam tambƒm o ant†geno H e n‚o desenvolvem anti-H. A B  Por fim, indiv†duos de constitui•‚o genƒtica AB possuem ambos os alelos em codomin‹ncia (I I ). Produzem, assim, os ant†genos A, B e H, e n‚o produzem anticorpos contra ant†genos A nem B.

Desta forma, em resumo, temos: Gene H  Gen€tipo HH e Hh: produzem a fucosil transferase e, portanto, s‚o capazes de gerar a subst‹ncia H (adi•‚o de uma fucose ‘ subst‹ncia precursora).  Gen€tipo hh: n‚o produzem a fucosil transferase (e, portanto, s‚o classificadas, fenotipicamente, como falso O, caracterizando o efeito Bombaim).

A

B

Genes I , I e i A A A  Gen€tipo I I e I i: produzem a enzima que transfere a N-α-glicosamina para a subst‹ncia H. B B B  Gen€tpio I I e I i: produzem a enzima que transfere a N-α-galactosamina para a subst‹ncia H. A B  Gen€tipo I I : produzem enzimas que transferem Nα-glicosamina e N-α-galactosamina, ao mesmo tempo, para a subst‹ncia H.  Gen€tipo ii: n‚o produzem enzimas para transferir estes a•ucares para a subst‹ncia H (O verdadeiro).

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A seguinte tabela, de forma sum„ria, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determina•‚o do sistema ABO. Tipo sanguíneo

Genótipo

O

ii HH ou Hh

Estrutura do glicocálix R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac | Fuc R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal | Fuc R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac | Fuc R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal | Fuc R – Glc – Gal – GalNac – Gal | Fuc

Falso O

hh

R – Glc – Gal – GalNac – Gal

A A

A

A

I I ou I i HH ou Hh

B

I I ou I i HH ou Hh

B B

AB

B

A B

I I HH ou Hh

Aglutinogênio

Aglutinina

A

Anti-B

B

Anti-A

AB

-

-

Anti-A e Anti-B

-

Anti-A, Anti-B e Anti-H

IDENTIFICAÇÃO DO SISTEMA ABO A determina•‚o do grupo sangu†neo ABO era realizada fazendo-se reagir as hem„cias do paciente com soros Anti-A e Anti-B produzidos em laborat€rio, em l‹minas limpas de microscopia, como mostra o modelo abaixo. Atualmente, o mƒtodo ƒ mais apurado e bem mais espec†fico.

Na prova direta, faz-se reagir uma por•‚o das hem„cias (de tipagem conhecida) com soros anti-A (colora•‚o azul), anti-B (colora•‚o amarela) e anti-AB (colora•‚o clara). Hem„cias que reagem com o soro anti-A s‚o ditas do grupo A, e hem„cias que reagem com o soro anti-B s‚o do grupo B. Hem„cias do grupo AB reagem com ambos os anti-soros, e hem„cias do grupo O n‚o reagem com nenhum dos anti-soros. O soro divalente anti-AB ƒ usado como confirmat€rio, e somente n‚o reagir„ com hem„cias do grupo O.

EPIDEMIOLOGIA O grupo sangu†neo O ƒ o mais frequente. Quanto aos demais, na ordem do segundo mais frequente para o menos frequente, temos: grupo A, grupo B e grupo AB. Tipo sanguíneo Caucasianos Africanos Americanos Asiáticos Grupo O 45% 49% 41% 47% Grupo A 41% 27% 28% 38% Grupo B 10% 20% 26% 11% Grupo AB 4% 4% 5% 4%

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S ISTEMA R HESUS (R H) O sistema Rhesus recebeu este nome por ter sido o resultado de pesquisas feitas com uma espécie de macacos, o Macacus rhesus. Levin e Stone (1939) relataram o caso de um feto natimorto gerado por uma mulher que posteriormente manifestou reação hemolítica transfusional ao receber sangue de seu marido (compatível quanto ao sistema ABO, o único então conhecido). Landsteiner e Wiener (1940) descreveram um anticorpo produzido no soro de coelhos e cobaias, pela imunização com hemácias de Macacus rhesus, que era capaz de aglutinar as hemácias de 85% das amostras obtidas de um grupo de caucasóides americanos. Wiener e Peters (1940) aproximaram as duas observações, determinando tratar-se do mesmo antígeno. Destes experimentos, os pesquisadores concluíram que no sangue do macaco reso havia um antígeno que induzia a produção de anticorpos na cobaia. Esse antígeno foi denominado fator Rh e o anticorpo, anti-Rh. Os sangues que aglutinaram em presença do fator Rh (que correspondem aproximadamente 85% da população) foram denominados Rh positivos (Rh+) e os 15% que não apresentaram reação foram denominados negativos (Rh-) por não possuírem fator Rh. O anticorpo produzido no sangue da cobaia foi denominado de anti-Rh. Os indivíduos que apresentavam o fator Rh passaram a ser designados Rh+, o que geneticamente acreditava-se corresponder aos genótipos DD ou Dd. Os indivíduos que não apresentam o fator Rh foram designados Rh- e apresentavam o genótipo dd, sendo considerados geneticamente recessivos. Os antígenos do sistema Rh são de natureza glicoprotéica, de grande variabilidade. Com o avançar das pesquisas, o sistema se revelou na prática bem mais complexo do que a tipificação simplesmente em Rh Positivo e Rh negativo. Hoje, conhecem-se mais de 40 antígenos diferentes pertencentes a este sistema. Mas em resumo, temos:  Fator Rh+: genótipo DD, Dd (85%). O indivíduo possui o fator Rh e não produz anticorpos anti-Rh.  Fator Rh -: genótipo dd (15%). O indivíduo não possui o fator Rh e produz anticorpos Rh a depender do contato 2 (ver OBS ). O fator Rh é encontrado nas hemácias, verificando esses pesquisadores que ele obedece às leis da hereditariedade, sendo o Rh positivo um fator dominante em relação ao Rh negativo. O soro anti-D é usado para determinar o fator Rh (ver figura abaixo). O sangue que não reage ao soro anti-D, é Rh-. O que reage, é Rh+.

2

OBS : O anticorpo anti-Rh, diferentemente das aglutininas do sistema ABO, não são formados de maneira natural. Para a formação destes anticorpos, é necessário que haja uma sensibilização prévia. Portanto, para que um indivíduo Rh negativo produza anticorpos anti-Rh, é necessário que ele tenha entrado em contato com um sangue Rh-positivo ou, no caso da mulher, tenha abrigado um feto Rh-positivo durante uma gestação (com tudo, em uma outra gestação, pode ocorrer a chamada eritroblastose fetal, que veremos com maiores detalhes mais a frente, ainda neste capítulo).

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C OMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUS‚O S ANGUƒNEA Portanto, como vimos atƒ ent‚o, o sistema ABO se caracteriza pela presen•a ou ausŽncia de dois ant†genos (A e B) – chamados aglutin€genos – isolada ou simultaneamente, em cada indiv†duo. A maioria dos seres humanos (excetuados os lactantes atƒ uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e eventualmente os indiv†duos que apresentam imunossupres‚o ou outras circunst‹ncias especiais) apresenta tambƒm anticorpos naturais ou aglutininas, dirigidos contra o(s) ant†geno(s) que cada indiv†duo n‚o possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de compatibilidade sangu†nea para este grupo. A presen•a ou ausŽncia do fatorRh e do anticorpo anti-Rh (ou anti-D) tambƒm influencia na compatibilidade sangu†nea. Desta forma, temos, em resumo: Doador O-negativo O-positivo A-negativo A-positivo B-negativo B-positivo ABAB+

Receptor Todos os tipos sangu†neos Todos os tipos sangu†neos com fator Rh+ A-, A+, AB-, AB+ A+ e AB+ B-, B+, AB-, AB+ B+ e AB+ AB- e AB+ AB+

ERITROBLASTOSE FETAL A import‹ncia do fator Rh em popula•…es humanas reside no aparecimento, em certas condi•…es, da doen•a hemol†tica do recƒm-nascido (DHRN) ou eritroblastose fetal (EF). Para que haja a eritroblastose, A condi•‚o primordial para a ocorrŽncia dessa anomalia ƒ a 3 seguinte: m‚e Rh-negativa (ver OBS ); pai Rh-positivo; o filho Rh-positivo. A eritroblastose fetal (do grego eritro, "vermelho" e blastos, "broto") ocorre quando uma m‚e de Rhnegativo que j„ tenha tido uma crian•a com Rh+ (ou que tenha tido contato com sangue Rh+, numa transfus‚o de sangue que n‚o tenha respeitado as regras devidas) d„ ‘ luz uma crian•a com Rh positivo. Depois do primeiro parto, ou da transfus‚o acidental, o sangue da m‚e entra em contato com o sangue do feto e cria anticorpos contra os ant†genos presentes nas hem„cias caracterizadas pelo Rh+. Como na primeira gesta•‚o a m‚e n‚o ficou muito sensibilizada pelo fator Rh, a crian•a sobrevive, mas deve ser submetida a uma transfus‚o de sangue Rh. Assim, os anticorpos anti-Rh que, porventura, estejam no sangue fetal n‚o ter‚o hem„cias para aglutinar. Com o decorrer do tempo, esse sangue ser„ substitu†do por novo sangue que o feto passa a produzir. Durante a segunda gravidez, esses anticorpos podem atravessar a placenta e provocar a hem€lise das hem„cias da segunda crian•a. A destrui•‚o em massa desses eritroblastos causa uma anemia perinatal severa, podendo cursar com anasarca, icter†cia, insuficiŽncia card†aca, esplenomegalia, hepatomegalia e, em boa parte das vezes, morte.

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Como resposta ‘ anemia, s‚o produzidas e lan•adas no sangue hem„cias imaturas, chamadas de eritroblastos. A doen•a ƒ chamada de eritroblastose fetal pelo fato de haver eritroblastos em circula•‚o. O tratamento da crian•a consiste, basicamente, na observa•‚o, com controle dos n†veis de bilirrubina; fototerapia, se necess„rio; transfus‚o simples de concentrado de hem„cias. Em casos graves, proceder com transfus‚o de substitui•‚o total ou exsangu†neo transfus‚o. Para prevenir a Eritroblastose fetal, a m‚e Rh negativo que tem parceiro Rh positivo pode receber gamaglobulina anti-RH por via injet„vel logo ap€s o nascimento do primeiro bebŽ RH positivo. Essa subst‹ncia bloqueia o processo que produz anticorpos contra o sangue RH positivo do feto. A m‚e recebe uma dose passiva tempor„ria de anticorpos que destroem cƒlulas sangu†neas RH positivo, impedindo assim que a m‚e produza anticorpos permanentes. 3

OBS : A heran•a genƒtica do gene D para o fator Rh se d„ na forma de uma trinca de genes (D ou d, C ou c, E ou e). Os genes c e e, mesmo quando recessivos, s‚o antigŽnicos. Desta forma, a doen•a hemol†tica perinatal n‚o ƒ uma condi•‚o exclusiva das mulheres Rh-negativas, pois podem haver rea•…es relacionadas com ant†genos produzidos por estes outros genes (desde que o marido apresente os genes C e E – dominantes), embora sejam rea•…es muito raras. 4

OBS : Os anticorpos anti-Rh n‚o existem naturalmente no sangue das pessoas, sendo fabricados apenas por indiv†duos Rh-negativos, quando estes recebem transfus…es de sangue Rh+ ou quando a mulher entra em contato com as hem„cias do filho Rh-positivo. Afora estas condi•…es, pessoas Rh-positivo nunca produziriam anticorpos anti-Rh, pois se o fizessem provocariam a destrui•‚o de suas pr€prias hem„cias.

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA HEMOGRAMA (Professora Angelina Cartaxo) O hemograma ƒ definido como o estudo qualitativo e quantitativo das cƒlulas sangu†neas, objetivando ajudar o mƒdico no diagn€stico ou no controle das doen•as. O uso do hemograma por praticamente quase todas as especialidades da medicina pode ser explicado pelo fato de que, alƒm de ser um exame barato e bastante acess†vel, ƒ capaz de avaliar o paciente de uma forma global, nos dando uma idƒia mais espec†fica do estado sangu†neo do paciente. A an„lise do hemograma se faz importante n‚o s€ para as especialidades cl†nicas, como tambƒm para as cirˆrgicas: avaliar se um paciente est„ anŽmico antes de um procedimento ƒ bastante pertinente, partindo-se do ponto de vista que h„ um risco iminente de sangramento em tal procedimento, o que poderia complicar ainda mais o quadro do mesmo. Avaliar o estado plaquet„rio – o que tambƒm ƒ poss†vel por meio do hemograma – tambƒm ƒ essencial, uma vez que ela ƒ a cƒlula respons„vel pela hemostasia prim„ria. Um outro exemplo importante mostra o papel do hemograma para o diagn€stico e segmento das infec•…es: um paciente que apresente um determinado quadro infeccioso tende a apresentar uma leucometria elevada (leucocitose). O diagn€stico de uma anemia em uma crian•a tambƒm se faz importante, uma vez que ela pode interferir de maneira negativa no seu desenvolvimento. Portanto, v„rios dados cl†nicos e cirˆrgicos importantes podem ser levantados a partir de uma an„lise do hemograma, uma vez que ele disponibiliza ao mƒdico informa•…es relacionadas aos seguintes par‹metros:  Eritrograma: estuda as altera•…es quantitativas e morfologia dos eritr€citos, as altera•…es na hemoglobina , no hemat€crito e nos †ndices globulares.  Leucograma: estuda a contagem (leucometria) em valor absoluto e em percentual dos leuc€citos e sua morfologia.  Plaquetograma: estuda a contagem e morfologia das plaquetas.

RESUMO DA HEMATOPOIESE Como vimos a prop€sito do primeiro cap†tulo deste material, a hematopoiese consiste processo de forma•‚o, desenvolvimento e matura•‚o dos elementos do sangue (eritr€citos, leuc€citos e plaquetas) a partir de uma cƒlula-tronco percursora, conhecida como cƒlula hematopoiƒtica pluripotente. Ela d„ origem a pelo menos dois tipos de cƒlulas: a cƒlula comissionada de tecido miel€ide e a cƒlula comissionada de tecido linf€ide. A primeira d„ origem a cƒlulas do tecido miel€ide (eritr€citos, bas€filos, eosin€filos, neutr€filos, mon€citos e plaquetas). A segunda, da origem a cƒlulas da linhagem linf€ide (linf€citos, cƒlulas NK, etc.).

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

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Desta forma, temos, em resumo: O eritroblasto, derivado da cƒlula comissionada miel€ide, d„ origem ao pr€-eritroblasto, eritroblasto bas€filo, eritroblasto policrom„tico, eritroblasto ortocrom„tico e, por fim, reticul€cito, que constitui a ˆltima fase de diferencia•‚o das cƒlulas vermelhas antes da hem„cia. ‡ poss†vel encontrar, alƒm das hem„cias, determinadas porcentagens de reticul€citos no sangue perifƒrico normal. A sua dosagem (solicitada a parte, e n‚o analisada diretamente no hemograma) se faz importante pois eles refletem a atividade da medula €ssea. O mieloblasto, tambƒm derivado da cƒlula comissionada miel€ide, d„ origem ao pr€-miel€cito, miel€cito, metamiel€cito (com nˆcleo j„ em formato de feij‚o) e, por fim, em cƒlula com nˆcleo em bast‚o (bastonete). Este, por sua vez, dar„ origem as cƒlulas com nˆcleo segmentado, que s‚o bas€filos, eosin€filos e neutr€filos. O monoblasto, tambƒm originado a partir da cƒlula comissionada miel€ide, d„ origem ao pr€-mon€cito e ao mon€cito, o qual, a depender de est†mulos quimiot„xicos inflamat€rios, migra para o tecido e forma o macr€fago. O megacarioblasto, derivado da cƒlula comissionada miel€ide, converte-se em pr€-megacari€cito e, por fim, em megacari€cito, cujos fragmentos membranosos d„ origem ‘s plaquetas. J„ a cƒlula comissionada de tecido linf€ide d„ origem ao linfoblasto, que por sua vez dar„ origem ao pr€-linf€cito e, por fim, ao linf€cito B (se for maturado na medula €ssea) e T (se for maturado no timo).

Destas cƒlulas, o hemograma normal ƒ capaz de visualizar e de trazer dados quantitativos e qualitativos referentes ‘s hem„cias, bas€filos, eosin€filos, neutr€filos, mon€citos, plaquetas e linf€citos.

C OLETA DE S ANGUE E M‡TODOS DE AN†LISE O sangue perifƒrico do indiv†duo ƒ colhido em tubo de ensaio de vidro contendo anticoagulante (EDTA) e que dever„ ser rotulado, contendo o nome do paciente e lacrado com tampa. A identifica•‚o do paciente deve conter, pelo menos, os seguintes dados: Nome completo; Sexo; Idade; Endere•o completo, telefone; Nome do mƒdico que solicitou o hemograma; Nˆmero do registro do paciente no laborat€rio. Os mƒtodos de an„lise do sangue podem ser automatizado ou n‚o-automatizado (manual). Obviamente, o primeiro ƒ mais utilizado na pr„tica atual.  Mƒtodo nŽo-automatizado: consiste na contagem manual do nˆmero de hem„cias, plaquetas e leuc€citos. Os instrumentos utilizados s‚o: microsc€pio, centr†fuga e espectrofot’metro ou fotocolor†metro.  Automatizada: s‚o utilizados aparelhos que usam uma pequena quantidade de sangue. Neles, h„ dois sensores principais: um detector de luz e um de imped‹ncia elƒtrica. A contagem ƒ baseada nas diferen•as de tamanho das cƒlulas. Em rela•‚o a sƒrie vermelha, o aparelho mede a quantidade de hemoglobina, o nˆmero de hem„cias e o tamanho destas, realizando c„lculos para chegar ao valor do hemat€crito e os outros †ndices hematimƒtricos. As plaquetas tambƒm s‚o contadas por aparelhos.

ERITROGRAMA O eritrograma ƒ o estudo da sƒrie vermelha (eritr€citos ou hem„cias). Ao microsc€pio, as hem„cias tem colora•‚o acid€fila (afinidade pelos corantes „cidos que d‚o colora•‚o r€sea) e s‚o desprovidos de nˆcleo. As hem„cias apresentam colora•‚o central mais p„lida e colora•‚o um pouco mais escura na periferia, sendo cƒlulas bic’ncovas. Em indiv†duos normais, possuem tamanho mais ou menos uniforme. Quando uma hem„cia tem tamanho normal ela ƒ chamada de normocítica; quando ela apresenta colora•‚o normal ƒ chamada de normocrômica. O estudo da sƒrie vermelha revela algumas altera•…es relacionadas como por exemplo anemia, eritrocitose (aumento do nˆmero de hem„cias). Os resultados a serem avaliados s‚o: hematometria, hemat€crito, hemoglobina, VCM (volume corpuscular mƒdio), HCM (hemoglobina corpurscular mƒdia), CHCM (concentra•‚o de hemoglobina corpuscular mƒdia) e RDW (Red Cell Distribution Width). Destes par‹metros, a hemoglobina ƒ um dos mais importantes – atƒ mais que a hematometria. Isso porque o indiv†duo pode ter 5 milh…es de hem„cias mas, mesmo assim, ter anemia (definida por n†veis reduzidos de hemoglobina), o que se mostra como um quadro mais importante pois ƒ a hemoglobina a principal respons„vel pelo transporte dos gases respirat€rios. Desta forma, os principais valores a serem avaliados, com mais detalhes, s‚o:  Hematometria (contagem do n•mero de hem€cias): os valores normais variam de acordo com o sexo e com a idade. Valores normais: Homem de 5.000.000 - 5.500.000 e Mulher de 4.500.000 - 5.000.000. Seu resultado ƒ dado em nˆmero por mililitro (ml).  Hemoglobina – g/dl: segundo a Organiza•‚o Mundial de Saˆde, os valores normais de Hb s‚o: >13g/dl para homens; >12g/dl para mulheres; >11g/dl para gr„vidas e crian•as.

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Hemat„crito – % : ƒ um †ndice, calculado em porcentagem, definido pelo volume de todas as hem„cias de uma amostra sobre o volume total desta amostra (que contƒm, alƒm das hem„cias, os leuc€citos, as plaquetas e, ƒ claro, o plasma, que geralmente representa mais de 50% do volume total da amostra). Os valores variam com o sexo e com a idade. Valores: Homem de 40 - 50% e Mulher de 36 - 45%. Recƒm-nascidos tem valores altos que v‚o abaixando com a idade atƒ o valor normal de um adulto. VCM (Volume Corpuscular Mƒdio) – fl: ƒ o †ndice que ajuda na observa•‚o do tamanho das hem„cias e no diagn€stico da anemia: se pequenas s‚o consideradas microcíticas (< 80fl, para adultos), se grandes consideradas macrocíticas (> 100fl, para adultos) e se s‚o normais, normoc†ticas (80 - 100fl). A anisocitose ƒ denomina•‚o que se d„ quando h„ altera•‚o no tamanho das hem„cias. As anemais microc†ticas mais comuns s‚o a ferropriva e as s†ndromes talassŽmicas. As anemias macroc†ticas mais comuns s‚o as anemia megalobl„stica e perniciosa. O resultado do VCM ƒ dado em fentolitro (fl). HCM (Hemoglobina Corpuscular Mƒdia) – pg: ƒ o peso da hemoglobina na hem„cia. Seu resultado ƒ dado em picogramas. O intervalo normal ƒ 26-34pg CHCM (concentra•Žo de hemoglobina corpuscular mƒdia) – %: ƒ a concentra•‚o da hemoglobina dentro de uma hem„cia. O intervalo normal ƒ de 32 – 36%. Como a colora•‚o da hem„cia depende da quantidade de hemoglobina elas s‚o chamadas de hipocrômicas (< 32), hipercrômicas (> 36, embora seja um termo que n‚o ƒ t‚o utilizado) e hem„cias normocrômicas (no intervalo de normalidade). ‡ importante observar que na esferocitose o CHCM geralmente ƒ elevado. RDW (Red Cell Distribution Width): ƒ um †ndice que indica a anisocitose (varia•‚o de tamanho), sendo o normal de 11 a 14%, representando a percentagem de varia•‚o dos volumes obtidos. Nem todos os laborat€rios fornecem o seu resultado no hemograma.

Normalmente realiza-se uma an„lise estat†stica em testes realizados em um grande grupo de indiv†duos normais para se chegar aos l†mites estabalecidos para hemoglobina, hemat€crito e nˆmero de hem„cias, isto quer dizer que cada regi‚o possui um l†mite de normalidade.

RELA…•ES MATEM‘TICAS Por meio de f€rmulas matem„ticas, ƒ poss†vel obter as rela•…es entre alguns dos par‹metros analisados no eritrograma. Desta forma, temos:  Em um indiv†duo normal, a hematimetria pode ser empiricamente estipulada somando-se 4 ao valor absoluto do hemat€crito. Ao resultado, podemos multiplicar por 100.000.

Ex: Ht=40%. No de hemácias = (40% + 4) x 100.000 o N de hemácias = 44 x 100.000 No de hemácias = 4,4 milhões. 

Em um indiv†duo normal e sem anemia, o Hemat€crito ƒ cerca de 3 vezes o valor absoluto da hemoglobina. Seu valor de referŽncia ƒ: 40 – 50% no homem; 36 – 45% na mulher. Antigamente, o hemat€crito era muito utilizado como par‹metro. Atualmente, entretanto, n‚o ƒ mais t‚o utilizado devido ‘s disparidades das compara•…es entre os resultados dos mƒtodos automatizados e n‚o-automatizados.

Ex: Hb = 14,8. Hematócrito = 3 x 14,8 = 44,4% 

O VCM ƒ †ndice que ajuda na observa•‚o do tamanho das hem„cias (Valor de refer’ncia: 80 – 100fl). Se a hem„cia for maior que esta faixa, diz-se que ela ƒ macroc†tica; se for menor que esta faixa, diz-se que ƒ microc†tica. Seu valor pode ser estipulado a partir da rela•‚o entre o hemat€crito sobre a hematimetria. Desta formula•‚o, conclui-se que: o VCM ƒ diretamente proporcional ao hemat€crito e inversamente proporcional ‘ hematimetria. Desta forma, se o paciente analisado tem um valor fixo de hemat€crito (constante e igual a um outro paciente com hemat€crito e hem„cias normais), mas apresenta uma hematimetria aumentada (com rela•‚o ao outro paciente), quer dizer que suas hem„cias s‚o menores (pois para ocupar uma mesma propor•‚o calculada no hemat€crito em um tubo de ensaio, mas com um nˆmero maior de hem„cias, elas devem ser menores); o contr„rio tambƒm ƒ verdadeiro.

Ex: Ht = 35%; Hematimetria: 3,8 milhões de hemácias. VCM = 35 x 100/38 = 92fl.

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

A HCM diz respeito ao peso de hemoglobina em cada hemácia (VR = 26 – 34pg). Seu valor pode ser estimado a partir da relação entre a hemoglobina sobre a hematimetria. Sua análise poderá determinar se a eventual anemia é normocrômica ou hipocrômica. Contudo, é uma prova com menor valor do que o CHCM.

Ex: Hb = 11g/dl; Hematimetria = 3,8 milhões de hemácias. HCM = 11 x 100/38 = 28,9 

A CHCM calcula a concentração da hemoglobina dentro de uma hemácia (VR = 32 – 36%). Seu valor é obtido através da relação entre a hemoglobina e o hematócrito. Sua análise tem mais valor clínico do que o HCM.

Ex: Hb = 11g/dl; Ht = 35%. CHCM = 11/35 (x 100) = 31,4%

VALORES DE REFER“NCIA DO ERITROGRAMA ParŒmetros hematimƒtricos em adultos normais ParŒmetro laboratorial Homens Mulheres Hematimetria 4.400 000 a 5.900 000/mm3 3.800 000 a 5.200 000/mm3 Hemat„crito 40 a 52% 34 a 47% 12 a 16g/dl Hemoglobina 13 a 18g/dl (grávida = 11 a 16g/dl) VCM 80 a 100 fl 80 a 100 fl HCM 26 a 34 pg 26 a 34 pg CHCM 32 a 36% 32 a 36% RDW 11,5,a 14,5 11,5 a 14,5 2

OBS : Note que existem diferenças importantes entre alguns valores de referência da mulher e do homem. Estas diferenças podem ser explicadas por, pelo menos, dois fatores: (1) presença da menstruação no sexo feminino; (2) nas amostragens, a mulher se mostra menor (no que diz respeito a massa corporal) do que o homem.

AN‘LISE DO ESFREGA…O E ESTUDO MORFOLˆGICO DAS HEM‘CIAS A coloração do esfregaço da amostra de sangue é efetuada com corantes que têm em sua composição o azul de metileno, a eosina e o metanol. Os principais métodos de coloração são: Leishman, Giemsa, May-Grunwald, Wright, panótico. O esfregaço ideal deve conter três áreas de distribuição regular (como mostra a figura ao lado). A análise microscópica da lâmina deve ser feita no ponto médio, onde as células se mostram bem distribuídas, em número proporcional. A análise da lâmina de esfregaço é importante pois existem informações obtidas através desta análise que não são possíveis de serem levantados através da análise dos valores numéricos dos demais parâmetros do eritrograma, como a morfologia da hemácia. A sequência de análise da morfologia consiste em:  Tamanho: microcítica, normocítica ou macrocítica.  Forma: presença de poiquilocitose ou pecilocitose (alteração na forma da hemácia)  Coloração celular: hipocromia, normocromia, policromasia.  Inclusões A morfologia das hem€cias (ou estudo da forma das hemácias) é feita em microscópio, analisando o esfregaço de sangue. As formas encontradas são:  Drepanócitos (forma de foice): aparece somente nas síndromes falciformes (não aparecendo no traço falciforme).  Esferócitos (forma esférica, pequena e hipercrômica): em grande quantidade é comum na anemia esferocítica (esferocitose), em menores quantidades podem estar presentes em outros tipos de anemias hemolíticas.

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Eliptócitos (forma de charuto): em grandes quantidades comum na eliptocitose. Em menores quantidades podem aparecer em qualquer tipo de anemia. Hemácias em alvo (células cujas membranas são grandes havendo uma palidez e um alvo central mais corado): aparece em hemoglobinopatias C, E ou S, nas síndromes talassêmicas e em pacientes com doença hepática. Dacriócitos (forma de lágrima): em grande quantidade na mielofibrose. Em pequena quantidade podem aparecer em qualquer tipo de anemia. Hemácias policromáticas (forma normal mas com coloração azul devido a presença de RNA residual): são reticulócitos, formas imaturas dos eritrócitos. Aparece quando grandes quantidades de hemácias novas estão sendo produzidas. Comuns em anemias hemolíticas. Esquizócitos (hemácias fragmentadas): aparecem quando nas hemácias há uma lesão mecânica, em casos de hemólise, ou em casos de pacientes que sofreram queimaduras. Hemácias mordidas: quando ocorre a formação um precipitado de hemoglobina nas hemácias (chamados de Corpúsculos de Heinz) ocorre remoção destes precipitados pelo baço formando um aspecto de hemácia mordida. Acantócitos (hemácias com pontas de diversos tamanhos): nas hepatopatias, hipofunção esplênica, esplenectomizados. Crenadas (hemácias com várias pontas pequenas): na uremia, quando o paciente faz tratamento com heparina, deficiência de piruvatoquinase.

Hemácias normais.

Reticulócitos. São as células precursoras imediatas das hemácias, sendo elas o último ponto da diferenciação do pró-eritroblasto. Sua análise na decorrência de uma anemia determina o grau de produção das células na medula óssea: se ela estiver presente, significa dizer que a anemia é regenerativa (anemia decorrente de uma hemorragia; anemia hemolítica, etc.) e, com isso, há produção normal de células na medula óssea; se ela estiver ausente, significa dizer que a anemia é arregenerativa (tumores de medula óssea, etc.), indicando uma produção deficiente de células na medula.

Microcitose com hipocromia. A lâmina mostra hemácias pequenas e hipocoradas, mas sem anisocitose (alterações entre as dimensões das hemácias analisadas) e sem poiquilocitose (alterações na forma das hemácias).

Macrocitose. Lâmina mostrando hemácias aumentadas (VCM > 110), como ocorre na anemia megalobástica.

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Anisocitose. Ocorre diferenças entre os tamanhos das hemácias, mas sem alteração da forma.

Poiquilocitose. Lâmina mostrando alterações na forma das hemácias.

Policromasia, caracterizada por alterações na coloração no interior da hemácia, podendo caracterizar uma anemia hemolítica (hereditária ou adquirida).

Drepanócitos. Lâmina mostrando hemácias em forma de foice, característico da anemia falciforme.

Eliptócitos ou ovalócitos. Defeito hereditário da membrana (Eliptose hereditária ou adquirida: anemia ferropriva, anemia megalobástica.

Esferócitos. Defeito de membrana por alteração genética da espectrina (caracterizando a esferocitose, uma anemia hemolítica hereditária na qual existe um defeito na produção da membrana plasmática da hemácia, a qual se torna mais frágil, formando células pequenas com grande concentração de hemoglobina) ou agressão por anticorpos (anemia hemolítica auto-imune - AHAI).

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Dacriócitos, que s‚o hem„cias em forma de l„grima. Comum na mielofibrose e na anemia mielobl„stica.

Hemácias em Talassemia.

alvo.

Achado

caracter†stico

nas hemoglobinopatias e na

Equinócitos ou hemácias crenadas. S‚o hem„cias com v„rias pontas pequenas comuns nas hepatopatias, mas pode ser encontrada em caso de uso de heparina ou artefatos em l‹minas por subst‹ncia alcalina.

Acantócitos. Hem„cias com pontas de diversos tamanhos. Podem ser vistas nas hepatopatias e em pacientes esplenectomizados.

Esquizócitos ou hem„cias fragmentadas. S‚o hem„cias com forma irregular, de formato “esquisito”. ‡ comum na anemia microangiop„tica e na coagula•‚o intravascular disseminada (CIVD).

Eritroblastos. S‚o cƒlulas jovens que, quando presentes na circula•‚o perifƒrica, podem indicar uma produ•‚o medular exageradamente aumentada (como ocorre na anemia hemol†tica). Isso ocorre pela maior libera•‚o de cƒlulas jovens pela medula na medida em que as hem„cias s‚o destru†das.

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OBS : Outros achados não relacionados a forma:  Hemácias aglutinadas (agrupamentos de hemácias): quando a hem€lise ƒ causada por um anticorpo contra hem„cias, elas acabam se agrupando (crioaglutininas).  Hemácias em Roleux (hemácias em rolos, formam pilhas de rolos de hemácias): aparece em alta concentra•‚o de globulinas anormais, mieloma mˆltiplo e macroglobulinemia. 3

OBS : Inclusões nas hemácias:  Corpúsculos de Howell-Jolly: aparecem como se fossem um bot‚o azul escuro junto ‘ membrana da hem„cia, por fragmento nuclear ou DNA condensado. S‚o comuns ap€s esplenectomia, anemias hemol†ticas severas.  Hemácias com pontilhados basófilos: caracterizadas por v„rios pontos roxos dentro da hem„cia, pela precipita•‚o dos ribossomos ricos em RNA. Aparecem na talassemia beta, intoxica•‚o por chumbo, anemia hemol†tica por deficiŽncia de pirimidina-5-nucleotidase.  Anel de Cabot: caracterizada pela forma de uma anel ou em oito dentro da hem„cia, por restos nucleares. Ocorrem em em anemias hemol†ticas severas.

APLICAÇÕES PRÁTICAS Com o que foi visto atƒ ent‚o, o hemograma, atravƒs da an„lise do eritrograma, nos permite avaliar as seguintes situa•…es no que diz respeito aos valores de hemoglobina:  Hemoglobina diminuída (♂ < 13g/dl; ♀ < 12g/dl; ♀ gr„vidas < 11g/dl) indica a presen•a de anemia. Esta pode ser classificada em:  Microc†tica e hipocr’mica a) Reticul€citos diminu†dos: anemia ferropriva. b) Reticul€citos aumentados: talassemia, anemia falciforme, esferocitose.  Normoc†tica e normocr’mica a) Reticul€citos diminu†dos ou normais: doen•as cr’nicas (diabetes, hipotireoidismo, insuficiŽncia renal cr’nica, c‹ncer, etc.). b) Reticul€citos aumentados: anemia hemol†tica auto-imune (AHAI)  Macroc†tica e normocr’mica (anemia megalob„stica) a) Reticul€citos diminu†dos: deficiŽncia de „cido f€lico e/ou deficiŽncia de vitamina B12 (ingredientes fundamentais na constitui•‚o do material genƒtico). A deficiŽncia destas duas vitaminas tambƒm gera um quadro de pancitopenia. b) Reticul€citos aumentados: AHAI. 

Hemoglobina normal (♂ 13 - 18g/dl; ♀ 11 - 16g/dl)



Hemoglobina aumentada (♂ > 18g/dl; ♀ > 16g/dl) indica poliglobulia, que pode ser funcional (comum em indiv†duos que residem em grandes altitudes) como tambƒm pode sugerir doen•as, como a DPOC (desencadeada por deficiŽncias de trocas gasosas por problemas nos alvƒolos) e policitemia vera (causa prim„ria na medula €ssea caracterizada por uma altera•‚o genƒtica que faz com que ela produza hem„cias em grandes quantidades, fazendo com que o sangue se torne mais viscoso e aumente chances de doen•as cardiovasculares, como AVCs e infartos).

Hb g/dl Ht % VCM HCM CHCM

A 12,9 37 93 32,4 34,9

B 10 30 95 34 36

C 19 57 85 36 37

Hb g/dl Ht % VCM HCM

D 9,0 28,4 68,3 21,6

E 10 30 90 32

F 5,7 18,7 124 36

CHCM

15,7

33

36

Analisando os dados laboratoriais da tabela, podemos chegar ‘s seguintes conclus…es:  O paciente A apresenta um eritrograma normal. ‡ necess„rio, contudo, avaliar o esfrega•o da l‹mina para avaliar a morfologia das hem„cias.  O paciente B se apresenta com anemia (Hb de 10 g/dl), normoc†tica (VCM normal = 95fl) e normocr’mica (HCM = 34pg)  O paciente C apresenta uma poliglobulia (Hb = 19g/dl).

Analisando os dados laboratoriais da tabela, podemos chegar ‘s seguintes conclus…es:  O paciente D apresenta uma anemia (Hb = 9,0g/dl), microc†tica (VCM = 68,3fl) e hipocr’mica (HCM = 21,6pg).  O paciente E apresenta uma anemia (Hb = 10g/dl), normoc†tica (VCM = 90fl) e normocr’mica (HCM = 32pg).  O paciente F apresenta uma anemia severa (Hb = 5,7g/dl), macroc†tica (VCM = 124fl) e normocr’mica (HCM = 36), sugerindo uma anemia megalobl„stica.

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L EUCOGRAMA O leucograma é o estudo da série branca (ou leucócitos), em que se faz uma contagem total dos leucócitos e uma contagem diferencial contando-se 100 células. O adulto normalmente apresenta de 5.000-10.000 leucócitos por mm³ de sangue aproximadamente.

Como vimos a propósito de capítulos anteriores, as células da linhagem linfóide formadas até o mielócito inclusive (mieloblasto, pró-mielócito e mielócito) são agrupadas no chamado compartimento mitótico medular (em comum, todas estas células se formam por mitose e não realizam fagocitose de agentes estranhos). Já as células que vão desde os metamielócitos até os segmentados são células do chamado compartimento de reserva medular (CRM), e que existem na medula óssea com o objetivo de suprir uma necessidade na vigência de um processo infeccioso, por exemplo. Isso se faz importante pois, diferentemente das hemácias, os granulócitos vivem apenas poucas horas: o segmentado neutrófilo, por exemplo, vive apenas 6 horas. Além disso, os leucócitos, quando chegam ao sangue periférico, podem se comportar de duas maneiras: podem integrar o compartimento circulante (ocupando a circulação sanguínea propriamente dita) ou integrar o compartimento marginal (quando se encontra aderido às paredes dos vasos). Nesta forma, os leucócitos não são determinados ou mensurados pelo hemograma, mas na presença de uma infecção, eles podem retornar ao compartimento circulante. Estes compartimentos sempre estão em renovação constate: assim que um leucócito passa a integrar o compartimento marginal, outro leucócito ocupa seu lugar no compartimento circulante.

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OBS4: Quando os leucócitos ocupam o compartimento marginal na circulação sanguínea, eles não podem ser mensurados no leucograma. Eles assim permanecem em situações de jejum e repouso, podendo interferir nos resultados dos exames, mostrando-se como uma leucopenia distributiva. Ao contrário disso, alguns fatores podem fazer com que o leucograma de um indivíduo normal apresente uma leucocitose fictícia: alimentação, exercício físico, estresses orgânicos ou psicológicos, etc. Estas situações cursam, de um modo geral, com a liberação de ACTH e adrenalina, que impedem a marginação dos leucócitos, podendo promover este viés no leucograma,

CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS Em um paciente normal, as células encontradas (e seus respectivos valores de referência) são:  Monócitos (120 a 1.000/ml; 3 a 10%): uma das maiores células da série branca, têm citoplasma azulado, núcleo irregular (indentado, lobulado, em C ou oval) podem ter vacúolos (pela recente fagocitose). Quando estão aumentados usa-se o termo monocitose e ocorre em infecções virais, leucemia mielomonocítica crônica e após quimioterapia.  Linfócitos (880 a 4.000/ml; 22 a 40%): se pequenos têm citoplasma escasso, núcleo redondo; se grandes têm citoplasma um pouco mais abundante. Podem ter grânulos. É a célula predominante nos hemogramas de crianças (70% em crianças, contra 30% em adultos, em condições normais). Seu aumento é chamado de linfocitose. Em adultos, seu aumento pode ser indício de infecção viral ou leucemia linfocítica crônica.  Eosinófilos (40 a 500/ml; 1 a 5%): citoplasma basofílico que não é visualizado por causa da presença de grânulos específicos (de coloração laranja-avermelhada), com núcleo com 2-3 lóbulos. Quando seu número aumenta é chamado de eosinofilia, e ocorre em casos de processos alérgicos ou parasitoses.  Basófilos (0 a 200/ml; 0 a 2%): citoplasma cheio de grânulos preto-purpúreos que cobrem o citoplasma. Em um indivíduo normal, só é encontrado até uma célula (em termos percentuais); seu aumento ocorre em processos alérgicos.  Neutrófilos Segmentados (1.800 a 7.500/ml; 45 a 75%): citoplasma acidófilo (róseo), núcleo com vários lóbulos (2-5 lóbulos) conectados com filamento estreito. É a célula mais encontrada em hemogramas de adultos. Seu aumento pode indicar infecção bacteriana, mas pode estar aumentada em infecção viral.

Neutrófilos. O neutrófilo é o leucócito segmentado mais abundante no sangue periférico de adultos (aproximadamente 70% do leucograma). Consiste na principal célula fagocítica e microbicida das defesas imunes, sendo produzidas na medula óssea a partir de células progenitoras pluripotenciais sob a ação de vários mediadores G-CSF e GM-CSF, sendo a primeira linhagem de células a alcançar o foco infeccioso. Os leucócitos são liberados da medula óssea para o sangue periférico, onde sua vida média é de 6 - 7 horas. No que diz respeito ao comportamento dos neutrófilos, temos:  Neutrofilia verdadeira: corresponde ao aumento real do número de neutrófilos, que ocorre quando a medula óssea é solicitada para produção de neutrófilos, passando a enviar células inclusive imaturas. As principais causas de neutrofilia verdadeira são:  Infecções bacterianas diversas: estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococo, gonococo, E. coli, P. aeruginosa;  Alguns vírus (vírus da raiva, vírus da poliomielite, herpes zoster).  Pseudoneutrofilia: acontece na vigência de um estímulo adrenérgico, que faz com que os neutrófilos da zona marginal tornem-se circulantes, aumentando o leucograma sem que haja, necessariamente uma infecção. Também há indução pelo uso de glicocorticóides.  Neutropenia: a diminuição do número de neutrófilos pode ocorrer na vigência das seguintes situações:  Algumas infecções bacterianas: febre tifóide e paratifóide, etc;  Infecções virais: a maioria dos vírus causa leucopenia, tais como: vírus da influenza, sarampo, mononucleose (esta cursa com leucocitose as custas de linfócitos atípicos), hepatite infecciosa, dengue (que costuma cursar com leucopenia e plaquetopenia).  Protozoários: malária, calazar (leishmaniose).  Infecções graves, como a tuberculose miliar e a sepse.  Doenças hematológicas: anemia aplástica, anemia megalobástica, anemia ferropriva.  Doenças auto-imunes: LES, artrite reumatóide, síndrome de Sjöegren.  Alguns produtos químicos tóxicos à medula óssea (como derivados de petróleo)

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

Medicamentos: analgésicos e antiinflamatórios (Dipirona, Tributazona), antibióticos (Cloranfenicol, Clindamicina, Gentamicina, Vancomicina), anticonvulsivantes (Carbamazepina, Imipramida, Fenitoína), anti-hipertensivos (Propanolol, Captopril, etc.).

Ao contrário dos macrófagos, os neutrófilos não residem em tecidos saudáveis ou não se apresentam circulando livremente no sangue. Eles só migram para estes locais na presença de danos teciduais, sendo os tecidos o local de consumo. A principal função dos neutrófilos é impedir ou retardar a introdução de agentes infecciosos ou material estranho no ambiente do hospedeiro. Essa função é realizada através da fagocitose e digestão do material. A interleucina 8 aumenta a capacidade dos neutrófilos de destruir bactérias pela intensificação fagocitose, liberação de grânulos, que desencadeia assim uma firme adesão dos neutrófilos a célula endotelial, migração para os tecidos e ativa seu mecanismo efetor. Os neutrófilos são atraídos pelo estímulo quimiotáxico por produtos bacterianos e componentes do complemento. Isso é o início da resposta imediata que ocorre em menos de uma hora. A cinética dos neutrófilos caracteriza-se pelas seguintes etapas: (1) Adesão, rolamento e diapedese; (2) Ingestão do agente infeccioso; (3) Desgranulação; (4) Destruição do organismo.

Eosinófilos. Assim como os neutrófilos, os eosinófilos são produzidos e armazenados na medula óssea. Eles são atraídos para tecidos, onde exista invasão por parasitas ou sítios de reação alérgica. Três citocinas têm um papel importante na diferenciação dos eosinófilos: IL-3, IL-5 e o fator estimulador de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Os eosinófilos têm atividade proinflamatória e citotóxica, participando da reação e patogênese de numerosas doenças alérgicas, parasitárias e neoplásicas. As alterações na contagem dos eosinófilos são:  Eosinofilia: doenças alérgicas (asmas, doenças cutâneas como escabiose, pênfigo, etc.), infecções por parasitas, doenças hematológicas (ateroembolismo), Síndrome de Churg-Strauss, algumas formas de leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, Linfoma de Hodgkin, Doença de Addison, etc.  Eosinopenia: não existe uma condição patológica que cause eosinopenia, uma vez que o seu valor normal vai desde 1 a 5%.

Basófilos. Os grandes grânulos dos basófilos são ricos em histamina, serotonina e leucotrienos. São, portanto, a principal fonte de histamina na circulação, que é liberada pela desgranulação determinada pela interação de seus receptores Fc com IgE. A histamina, liberada pelos basófilos, é um pontente agente quimiotático para os eosinófilos. As alterações na contagem dos basófilos são:  Basofilia: mixedema, câncer, infecções virais como a varicela e influenza, infecções crônicas (tuberculose), neopaslias pulmonares, estados inflamatórios (como na artrite reumatóide e colite ulcerativa), deficiência de ferro, doenças mieloproliferativas, leucemias.  Basopenia: é rara assim como a eosinopenia.

Monócitos. Os monócitos são células originadas na medula óssea, onde encontramos as formas imaturas, monoblastos e promonócitos. Os monócitos são as células circulantes efetivas no sangue; contudo, quando ativadas, elas migram para os tecidos, se transformam em macrófagos e fagocitam antígenos para processamento e apresentação celular. Eles apresentam uma meia vida de 8,4 horas e daí vai para os tecidos. Nestes sobrevivem por alguns anos como macrófagos tissulares.

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Elas s‚o cƒlulas ricas em enzimas como fosfatase alcalina, lisozimas e β- glicuronidases. S‚o importantes tambƒm pois possuem uma capacidade maior de fagocitose sem um prƒvio conhecimento do invasor, exercendo a fun•‚o de digest‚o e apresenta•‚o de ant†geno processado ao linf€citos CD4 (base da resposta imune). S‚o, portanto, as cƒlulas envolvidas na ativa•‚o de cƒlulas T virgens espec†ficas para o ant†geno. A monocitose pode ocorrer nas seguintes condi•…es: tuberculose, endocardite bacteriana, s†flis, linfomas e leucemias, doen•as do col„geno, sarcoidose, etc.

Linfócitos. Os linf€citos s‚o produzidos a partir de uma cƒlula-tronco progenitora da medula €ssea que d„ origem a linhagem linf€ide com linf€citos B e T. Os linf€citos B, amadurecidos na medula €ssea, podem se diferenciar em plasm€citos e produzirem anticorpos; os linf€citos T amadurecem no timo. ‡ imposs†vel, microscopicamente, diferenciar os linf€citos B e T. Os tecidos linf€ides dividem-se em dois tipos:  Tecido linfóide primário: s‚o os €rg‚os onde ocorre o amadurecimento dos linf€citos (medula €ssea e timo)  Tecidos linfóides secundários: onde os linf€citos maduros se tornam estimulados para responder a pat€genos via apresenta•‚o antigŽnica (linfonodos, ba•o e tecido linf€ide associado ao intestino).

 

 

Os linf€citos podem participam de dois tipos de respostas: Inata ou imediata: ƒ a primeira defesa do organismo, mas nem sempre consegue eliminar a infec•‚o. Adaptativa (tardia): iniciada nos tecidos linf€ides (ba•o e linfonodos), onde os linf€citos pat€genos espec†ficos encontram os ant†genos e s‚o ativados por eles. As altera•…es na contagem de linf€citos podem ocorrer nos seguintes casos: Linfocitose: infec•…es como mononucleose (linf€citos at†picos), hepatite infecciosa, tuberculose, leucemias. Linfopenia: LES, AIDS, uso de corticoester€ides.

Outras células que podem ser encontradas.  Blasto: o Linfoblasto:  L1: cƒlula pequena, citoplasma basof†lico e escasso. Encontrada nas leucemia linf€ide aguda tipo L1.  L2: cƒlula de tamanho mƒdio, citoplasma de tamanho e basofilia variada. Encontrada na leucemia linf€ide aguda tipo L2.  L3: cƒlula grande ou mƒdia, citoplasma com intensa basofilia e com vacˆolos. Aparece no linfoma de Burkitt. o Mieloblasto: possui citoplasma escasso, azulado (basof†lico), nˆcleo redondo ou oval, com um ou mais nuclƒolos evidentes. Pode apresentar gr‹nulos no seu citoplasma e bast‚o de Auer (forma de agulha). Os mieloblastos aparecem em casos de leucemia miel€ide e podem aparecer na s†ndrome mielodispl„sica ou na rea•‚o leucem€ide (infec•‚o grave). o Monoblasto: similar a outros blastos mas com nˆcleo mais contorcido ou irregular que o mieloblasto. Aparece na leucemia mielomonoc†tica aguda ou na leucemia monoc†tica aguda.  Promiel€citos neutrof†lico: O mieloblasto evolui para promiel€cito, cƒlula maior que o mieloblasto, citoplasma bas€filo, gr‹nulos de colora•‚o vermelho-pˆrpura (gr‹nulos prim„rios), nˆcleo oval com uma pequena identa•‚o.  Miel€citos neutrof†lico: O promiel€cito evolui para miel€cito, cƒlula com citoplasma acid€filo (rosa), mais abundante que o promiel€cito e com poucos gr‹nulos e j„ n‚o s‚o mais visualizados os nucle€los.  Metamiel€citos neutrof†lico: citoplasma acid€filo, nˆcleo identado com forma de feij‚o, poucos gr‹nulos.  Bastonetes Neutrof†lico: citoplasma acid€filo, nˆcleo em forma de S ou C. N‚o ƒ comum seu achado em sangue de pacientes normais, mas aparecem em nˆmero aumentado em casos de infec•‚o.  Linf€citos at†picos: citoplasma mais basof†lico que o linf€cito normal, nˆcleo irregular. Aparece em infec•…es virais. Em grande nˆmero na mononucleose infecciosa, na infec•‚o por citomegalov†rus, na toxoplasmose.  Cƒlulas plasm„ticas: citoplasma basof†lico, tamanho moderado e nˆcleo excentrico. Pode aparecer no mieloma mˆltiplo.  Cƒlulas linfomatosas: citoplasma em quantidade variada, nˆcleo dobrado, convoluto, clivado ou dobrado. Com um ou mais nucle€los. Aparece em linfomas.  Hairy cells: citoplasma azul p„lido, com proje•…es citoplasm„ticas. Aparece somente na leucemia das cƒlulas cabeludas.  Cƒlula cerebriforme: nˆcleo escuro contendo fendas e dobras (aparŽncia de cƒrebro). Aparece na s†ndrome de Sƒzary.

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INCLUS•ES CITOPLASM‘TICAS QUE PODEM SER ENCONTRADAS EM NEUTRˆFILOS  Granulações Tóxicas: quando há um aumento na produção dos granulócitos, há uma diminuição no tempo da maturação das células precursoras dos neutrófilos. Por isso os neutrófilos aparecem no sangue com os grânulos primários. Estão presentes em casos de infecções.  Vacuólos: resultandes da fagocitose. Podem aparecer nos neutrófilos e monócitos. Seu relato só é importante quando aparece nos neutrófilos. Aparece em casos de infecções graves.

FUNDAMENTOS DO LEUCOGRAMA O Leucograma fornece a contagem total e diferencial dos leucócitos no sangue periférico. A contagem global e diferencial varia de acordo os seguintes parâmetros: Idade, Estado fisiológico e Etnia. Idade  Recém- nascido: predomínio de neutrófilos.  Primeiro mês: predomínio de linfócitos.  A partir dos 4 anos: predomínio de neutrófilos.  O envelhecimento não altera o número dos leucócitos, mas acompanha um déficit funcional

Estado fisiol„gico  Normalmente, a gestante apresenta neutrofilia com desvio a esquerda  A alimentação e o exercício físico liberam normalmente os leucócitos do compartimento marginal para a corrente sanguínea, podendo aumentar a contagem

Etnia A raça negra tem 20% a menos de leucócitos que a raça branca

As etapas da coleta de sangue para realização do leucograma devem obedecer a seguinte sequência: coleta do sangue periférico com EDTA; confecção do esfregaço sanguíneo; coloração de escolha; aparelho de contagem eletrônica de células; microscopia. Os valores de referência para leucometria estão na faixa entre 3600 – 11000 leuc„citos: abaixo de 3600, temse leucopenia; acima de 11000, tem-se leucocitose. Os valores de referência para cada componente do leucograma (utilizando-se uma faixa entre 5000 e 10000 células) podem ser encontrados na tabela a seguir: Leucometria Bast”es Neutr„filos Eosin„filos Bas„filos Linf„citos Mon„citos

5000 a 10.000 Relativo Absoluto 0a5% 0 a 500 54 a 74% 1.500 a 6.500 0 a 5% 80 a 500 0 a 1% 0 a 100 18 a 44% 900 a 3.600 2 a 9% 100 a 900

Altera•”es quantitativas dos neutr„filos e leuc„citos Neutrofilia Leucopenia  Aumento reacional: infecção,  Deficit de produção medular: anemia Aplástica, deficiência de inflamação crônica, necrose vitamina B12 e ácido fólico; Mielodisplasia; Hemoglobinúria  Redistribuição do compartimento de paroxística noturna. reserva (estresse, adrenalina,  Consumo aumentado: infecções bacterianas (por gram negativas); exercício, corticosteróides) maioria das infecções virais (Vírus da Dengue, Mononucleose,  Doença mieloproliferativa, neoplasias. Citomegalovírus, Vírus hepatite B e C, Vírus HIV).  Infecções: Estafilococo, Estreptococo,  Parasitose: Toxoplasmose e esquistossomose (Hiperesplenismo) Pneumococo, Meningococo,  Doenças auto-imunes: L.E.S, artrite reumatóide, Sjoegren, Gonococo, E. coli, P. aeruginosa, tireoidopatias. Vírus da raiva, Vírus da Poliomielite,  Exposição a produtos tóxicos: Benzeno, tíner, solventes Zoster, Catapora e Varíola.  Drogas: analgésicos e antiinflamatórios (dipirona), indometacina, fenilbetazona, antibióticos (Cefalosporina, Clorafenicol, Clindamicina, Gentamicina, Isoniazida, Vancomicina, SMT-TMP), Anticonvulsivantes e anti-depressivos (Carbazepina, Fenitoína, Amitriptilina, Imipramida, Clorpromazida), drogas cardiovasculares e diuréticos (Captopril, Metildopa, Propranolol, Clortalidona, Hidroclorotiazida).

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APLICAÇÕES CLÍNICAS

Leuc BL Pro Mielo Meta Bt Seg Eo baso Linf mono

A 7000 0 0 0 0 2 60 10 0 25 2

B 20.000 0 0 2 5 10 70 0 0 13 0

C 40.000 3 2 3 4 8 68 4 5 3 0

D 100.000 20 0 0 0 0 50 2 0 26 2

E 70000 0 0 0 0 0 30 1 0 70 0

Com rela•‚o ao leucograma ao lado, temos:  O paciente A apresenta um leucograma aparentemente dentro do espectro normal para um adulto (com 7000 leuc€citos, predominando os netr€filos segmentados sobre os linf€citos). Contudo, ele apresenta uma eosinofilia (10% de eosin€filos), o que pode sugerir uma rea•‚o alƒrgia ou parasitose, em primeira inst‹ncia.  O paciente B apresenta uma leucocitose (20000 leuc€citos) com discreto desvio a esquerda (ver OBS5), com a presen•a de metamiel€citos e miel€citos (cƒlulas precursoras) no sangue perifƒrico (sem a presen•a de mieloblastos). Isso fala a favor de uma infecção bacteriana.  O paciente C apresenta uma leucocitose (40000 leuc€citos), mas com linfopenia as custas de uma neutrofilia (chamada de linfopenia reativa). H„ tambƒm um importante desvio ‘ esquerda, com aparecimento de mieloblastos na circula•‚o, sugerindo o diagn€stico de uma leucemia mielóide crônica (condi•‚o em que h„ aumento na produ•‚o de cƒlulas bl„sticas, mas que n‚o perdem a capacidade de se diferenciar). Contudo, pode tambƒm sugerir um quadro de infec•‚o grave – da† a necessidade de avaliar o estado cl†nico do pacinte, que pode se encontrar muito comprometido na vigŽncia de uma infec•‚o de tamanha escala. A confirma•‚o pode ser obtida atravƒs do miolograma.  O paciente D apresenta uma leucocitose importante (100000 leuc€citos), com predom†nio de neutr€filos, linf€citos e mieloblastos (assim como no paciente C, toda vez que encontrarmos blastos na circula•‚o sangu†nea, devemos sugerir o diagn€stico de leucemia). Neste caso, devemos pensar em leucemia aguda (miel€ide ou linf€de). N‚o h„, neste caso, um desvio a esquerda, porque s€ os blastos podem ser vistos na circula•‚o perifƒrica.  O paciente E apresenta uma leucocitose (7000 leuc€citos) com linfocitose (70% de linf€citos) e neutropenia (30% de segmentados). Esta seria a propor•‚o que deveria ser encontrada na crian•a, mas n‚o com tamanha leucocitose. Muito provavelmente, este quadro caracteriza uma leucemia linfóide crônica (devido ao predom†nio de linf€citos maduros, sem a presen•a de linfoblastos).

OBS5: O termo “desvio a esquerda” significa a libera•‚o e aumento das cƒlulas do compartimento de reserva medular. Isso ocorre porque, em situa•…es normais, as cƒlulas encontradas no sangue perifƒrico ser‚o apenas segmentados neutr€filos (cerca de 75%) e, no m„ximo, bastonetes (1 – 5%). Quando h„ “desvio a esquerda” (esquerda com rela•‚o ao esquema da granulocitopoese apresentado no esquema a seguir), quer dizer que mais cƒlulas do compartimento de reserva est‚o alcan•ando o compartimento vascular perifƒrico no intuito de atender melhor ‘ emergŽncia infecciosa.

OBS6: Tambƒm pode ocorrer desvio para direita. O termo "desvio para direita" significa um aumento das formas maduras de neutr€filo, ou seja, maior percentual de segmentados (polimorfonucleares) e menor percentual de bast…es. O "desvio para direita" ƒ caracter†stico da anemia megalobl„stica (muito embora a ausŽncia deste desvio jamais poder„ descartar o diagn€stico da anemia megalobl„stica). Quando presente em um paciente com anemia macroc†tica, passa a ser um dado sugestivo.

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Portanto, depois da análise do leucograma apresentado anteriormente, além das informações vistas na OBS , podemos concluir o seguinte:  A neutrofilia, associada ao desvio a esquerda sem a presença de blastos, fala a favor de infecção grave, principalmente na presença de um quadro clínico infeccioso exuberante.  A neutrofilia com a presença de desvio a esquerda associada à presença de blastos sugere uma leucemia mielóide crônica. A clínica e a fosfatase alcalina diminuída auxiliam a afastar a hipótese de infecção.  A presença de blastos na circulação periférica (sem que haja desvio a esquerda), sugere uma leucemia aguda, seja mielóide ou linfóide. A diferenciação entre as duas só pode ser feita através da análise clínica ou do mielograma, e não pela proporção entre neutrófilos e linfócitos (uma vez que, por ser um quadro agudo, pode não ter dado tempo para formação das células predominantes). A clínica do paciente pode ajudar a excluir uma eventual hipótese de infecção (que deve ser remota, diante do achado de blastos sem desvio a esquerda).  A linfocitose com predomínio sobre os neutrófilos pode sugerir: (1) um leucograma de criança, se a contagem geral de leucócitos for normal; (2) uma leucemia linfóide crônica em adultos.

S‡RIE PLAQUET†RIA Plaquetas são observadas em relação à quantidade e a seu tamanho. Seu número normal é de 150.000 à 400.000 por microlitro de sangue. O tamanho de uma plaqueta varia entre 1 a 4 micrometros. A contagem de plaquetas é feita pelo método automático. A maioria dos laboratórios usam aparelhos cuja contagem de plaquetas se faz no mesmo canal de contagens de hemácias, sendo que a diferenciação de ambas se dá pelo volume (plaquetas são menores que 20 fl e hemácias maiores que 30 fl). Devido ao grande volume de exames feito por um laboratório ficou inviável a contagem manual de todas as plaquetas, mas a contagem manual não foi totalmente abandonada sendo que a contagem automática pode ser confirmada pela observação das plaquetas no esfregaço ou pela contagem manual feita em câmara de Neubauer. Os erros mais comuns em uma contagem automática são: aparelhos mal calibrados e problemas na coleta do sangue. A coleta correta é muito importante. Uma coleta muito lenta, agitação errada do sangue colhido, entre outros problemas, podem fazer com que as plaquetas se agrupem e, ao realizar a contagem em aparelhos, seu número se torne diminuído. O agrupamento de plaquetas não é um sinal clínico.

SUM†RIO DE T ERMOS UTILIZADOS  Leucocitose: aumento no número total de leucócitos.  Leucopenia: diminuição do número total de leucócitos.  Plaquetopenia: diminuição do número total de plaquetas  Eritrocitose ou policitemia: aumento do número de hemácias no sangue.  Eritroblastemia: diminuição do número dos precursores das hemácias.  Trombocitopenia: diminuição do número normal de plaquetas.  Bicitopenia: diminuição em número de duas populações celulares.  Pancitopenia: diminuição em número das três populações celulares.  Desvio à esquerda: aumento do número de bastões acima de 5/mm³, ou presença de formas mais imaturas como mielócitos e metamielócitos no sangue periférico  Linfocitose: aumento do número de linfócitos.  Linfopenia: diminuição do número de linfócitos.  Neutrofilia: aumento do número de neutrófilos.  Neutropenia: diminuição do número de neutrófilos.  Eosinofilia: aumento do número de eosinófilos.  Monocitose: aumento do número de monócitos.  Basofilia: aumento do número de basófilos. VALORES DE REFERˆNCIA POR F AIXA E T†RIA

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA ABORDAGEM GERAL DAS ANEMIAS (Professora Angelina Cartaxo e Flávia Pimenta) A anemia é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como a condição na qual o conte•do de hemoglobina no sangue est€ abaixo do normal como resultado da carência de um ou mais nutrientes essenciais, seja qual for a causa desta deficiência ou por perda aguda ou insidiosa de sangue. Lançando mão de um conceito mais amplo, a anemia é qualquer condição possível de comprometer a produção ou de aumentar a taxa de distribuição ou de perda dos glóbulos vermelhos. Sobre a anemia, algumas questões devem ser levantadas e devidamente respondidas para entender a importância do estudo desta entidade nosológica durante a graduação em medicina:  Quais são causas da anemia? Como diferenciá-las?  Quais seus sinais e sintomas?  Quais são os efeitos da anemia no nosso organismo?  Como tratá-la?

IMPORT‰NCIA E PIDEMIOL•GICA O termo "anemia", que define clinicamente a existência de um estado de queda da hemoglobina do sangue, na verdade não faz referência a nenhuma entidade nosológica específica: anemia não é uma doença, mas sim um sinal de que existe doença. Segundo a OMS, cerca de 30% da população mundial é anêmica, sendo que sua prevalência entre as crianças menores de 2 anos chega a quse 50%. É, portanto, uma condição de alta incidência e alta prevalência e, quase nunca, a anemia é a doença principal: geralmente, como vimos anteriormente, ela é uma alteração secundária de uma doença de base (insuficiência renal crônica, sangramentos crônicos, hipermenorréia, etc.). Uma das únicas situações em que a anemia se instala como uma doença principal é na metaplasia medular, em que existe uma anemia secundária a ausência de produção de células do sangue na medula óssea.

DEFINI„‚O L ABORATORIAL Como vimos pelo próprio conceito da OMS, a anemia é caracterizada pela redução dos níveis de hemoglobina. Os valores mínimos normais para a concentração de hemoglobina sanguínea é de:  13g/dl para homens;  12g/dl para mulheres;  11g/dl para gestantes e crianças entre 6 meses e 6 anos. OBS1: Para crianças de 1 a 2 anos, de ambos os sexos, algumas literaturas apontam que o limite inferior de hemoglobina sérica é de 9,5g/dL (anemia fisiológica da infância). Os indivíduos residentes em elevadas altitudes, devido aos menores teores de oxigénio do ar ambiente, possuem níveis marcadamente superiores. OBS2: A dosagem de hemoglobina possui maior acurácia quando comparada ao hematócrito e à contagem de hemácias, devendo, portanto, ser a medida de escolha utilizada para o diagnóstico de anemia.

FISIOLOGIA ERITROCIT†RIA As hemácias ou eritrócitos derivam da célula comissionada de tecido mielóide, descendente direta da célula-tronco hematopoiética da medula óssea. A célula precursora se divide, então, por mitose até formar o reticul„cito, última célula a se formar antes da hemácia e que já pode ser encontrada no sangue periférico. Sua formação é mediada pela eritropoietina, hormônio produzido pelo fígado e pelos rins. Estes reticulócitos duram cerca de 24/48h no sangue periférico (correspondendo a 0,5% a 1,5% dos eritrócitos), até serem convertidos em hemácias. É comum que o reticulócito seja referido pelo médico hematologista como um “espelho” da fun•Žo da medula „ssea: quanto mais reticulócitos estiverem presentes no sangue periférico, significa dizer que maior é a atividade medular. A taxa de destruição dos reticulócitos é de 1% ao dia.

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A hem„cia, por sua vez, consiste na cƒlula mais habilitada para a fun•‚o de sua linhagem: transporte de oxigŽnio ao longo dos tecidos (praticamente todo o oxigŽnio do sangue est„ ligado ‘ hemoglobina, principal constituinte da hem„cia; uma pequena parte apenas circula dissolvida no plasma). A hem„cia ƒ uma cƒlula anucleada e de formato bic’ncavo (o que aumenta a sua „rea de contato para facilitar o transporte e as trocas gasosas, alƒm de facilitar o seu deslocamento na corrente sangu†nea), com cerca de 7“m de di‹metro. Tem uma vida mƒdia de 90 – 120 dias, sendo ela destru†da por fagocitose nos macr€fagos esplŽnicos A produ•‚o da hem„cia leva cerca de 7-10 dias na medula €ssea, atƒ que ela alcance a corrente sangu†nea, onde fica por aproximadamente 120 dias. O envelhecimento de sua membrana lip†dica e a falŽncia da bomba de s€diopot„ssio s‚o os fatores respons„veis pelo reconhecimento das hem„cias senescentes por parte dos macr€fagos esplŽnicos. Estes macr€fagos realizam, ent‚o, a fagocitose das hem„cias e liberam a hemoglobina e amino„cidos (estes derivados das membranas da hem„cia). Os amino„cidos poder‚o ser utilizados para a forma•‚o de novas prote†nas, n‚o necessariamente relacionadas ‘ hematopoiese. A hemoglobina ƒ degradada em globina (que tambƒm servir„ na produ•‚o de novas prote†nas) e no radical heme. Este grupamento heme libera, ent‚o, o seu †on ferro e a protoporfirina. O ferro se ligar„ ‘ transferrina (prote†na de transporte) para circular no sangue e novamente ser utilizado na hematopoiese ou armazenado junto ‘ ferritina (principal forma de armazenamento do ferro no organismo). A protoporfirina ser„ metabolizada ‘ biliverdina e, finalmente, em bilurribina, a qual se liga ‘ albumina para ganhar a circula•‚o. Ao chegar no f†gado, a bilirrubina ƒ conjugada ao „cido glicur’nico para ser eliminada pelas fezes na forma de estercobilinogŽnio (dando a colora•‚o amarronzada caracter†stica das fezes). Parte do estercobilinogŽnio ƒ absorvida e novamente excretada pelo f†gado (circula•‚o entero-portal), e uma pequena fra•‚o ƒ excretada pelos rins na forma de urobilinogŽnio (fornecendo a colora•‚o amarelada da urina).

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CLASSIFICA„‚O De uma forma did„tica, a anemia pode ser classificada de acordo com o seu curso temporal em:  Anemia aguda: consiste na perda sˆbita de sangue, de modo que esta falta de volume no sistema sangu†neo seja superior ‘ falta de hemoglobina. Desta forma, devemos considerar os seguintes valores:  Uma perda de volume sangu†neo de atƒ 10% ƒ toler„vel, tendo em vista que este valor se iguala ao de uma doa•‚o de sangue.  Uma perda de volume sangu†neo entre 11% e 20% j„ causa tonturas, desmaios e hipotens‚o postural.  Perdas acima de 20% causam taquicardia, extremidades frias, palidez extrema e hipotens‚o; ap€s isso, pode ocorrer o choque.  Se a perda exceder os 30%, sem que haja reposi•‚o imediata de infus‚o de sangue por via intravenosa, o choque torna-se rapidamente irrevers†vel e letal. 

Anemia crônica: neste caso, n‚o h„ diminui•‚o do volume sangu†neo. O que ocorre ƒ uma instala•‚o insidiosa da anemia, de modo que o organismo se adapta, no limite do poss†vel, aos n†veis baixos de hemoglobina.

ETIOLOGIA Quanto ‘ etiologia, podemos destacar as seguintes classifica•…es das anemias:  Anemia por déficit de produção: diminui•‚o dos nutrientes essenciais para a produ•‚o da hemoglobina: vitamina B12, ferro, „cido f€lico, etc. Neste caso, a medula €ssea est„ insuficiente e, portanto, os reticul€citos est‚o reduzidos ou normais.  Anemia de carŽncia de ferro (anemia ferropriva) – mais comum.  Anemia das carŽncias de vitamina B12 (anemia perniciosa) e de „cido f€lico  Anemia das doen•as cr’nicas  Aplasia medular 

Anemia por hemorragias agudas: ocorrer„ perda de grande volume de hem„cias de forma aguda. Desta forma, os reticul€citos est‚o altos (por compensa•‚o medular), e a bilirrubina e a desidrogenase l„ctica (DHL) est‚o normais.



Anemia por doenças crônicas: insuficiŽncia hep„tica, insuficiŽncia renal cr’nica (↓eritropoetina), etc.



Anemia decorrente de doenças da medula óssea:  Anemia apl„stica  Leucemias e tumores na medula



Anemia hemolítica por defeitos genéticos: ocorre por aumento da destrui•‚o das hem„cias causado por doen•as heredit„rias.  Anemia falciforme  Talassemias  Esferocitose  DeficiŽncia de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD)



Anemia hemolítica por destruição periférica aos eritrócitos adquirida: ocorre por aumento da destrui•‚o das hem„cias causado por doen•as adquiridas.  Mal„ria  Anemias hemol†ticas auto-imunes  Anemia por fragmenta•‚o dos eritr€citos

3

OBS : A hem€lise (destrui•‚o patol€gica das hem„cias), como vimos anteriormente, pode ser por defeitos genƒticos ou adquiridos. Contudo, ela ainda pode ser classificada como hem€lise extravascular (mediada pelos macr€fagos esplŽnicos) ou intravascular (mediada por lises intravasculares dos eritr€citos). Em qualquer uma das situa•…es, haver„ um eleva•‚o dos nˆmeros de reticul€citos, aumento dos n†veis de bilirrubina indireta e de DHL.

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F ISIOPATOLOGIA A fisiopatologia compartilhada entre todos os tipos de anemia baseia-se nos seguintes eventos:  Diminuição da taxa de hemoglobina  Hipóxia tecidual por carência de distribuição de oxigênio, causando elevação da eritropoietina.  Ativação de mecanismos compensatórios (adaptação): elevação do débito cardíaco, desvio da curva de dissociação da hemoglobina para direita, etc.

S INTOMATOLOGIA A sintomatologia da anemia depende, basicamente, dos níveis de hemoglobina. E esta sintomatologia geralmente está relacionada com sinais de compensação cardíaca (e a presença deles já seria uma indicação clínica para a realização da hemotransfusão). Desta forma, temos:  Hb 9 a 11g/dl: irritabilidade, astenia, sonolência.  Hb 6 a 9g/dl: taquicardia, dispnéia e fadiga aos mínimos esforços.  Hb < 6g/dl: sintomatologia mesmo sem atividades sedentárias.  Hb < 3,5g/dl: insuficiência cardíaca congestiva iminente.

A VALIA„‚O C LƒNICA Durante a avaliação clínica, os seguintes dados devem ser levantados e criteriosamente avaliados:  Causa  Velocidade de instalação (tempo de duração da anemia)  Reserva funcional orgânica (questionar sobre a presença de doenças hepáticas, renais, etc.).  Compensação medular (observando a quantidade de reticulócitos) Como vimos a propóstico da sintomatologia, o quadro clínico da anemia é inespecífico. Muito embora, podemos encontrar os seguintes sintomas, de forma sumária:  Palidez  Lipotímia e síncope  Fadiga  Quadros agudos: Hipotensão, dispnéia,  Intolerância aos esforços descompensação de ICC; coronariopatias, choque  Cefaleía, cãibras e coma  Sonolência excessiva  Sintomas específicos da doença de base  Baixo rendimento escolar  Tempo de instalação - intensidade  Palpitações Durante a avaliação clínica, além do levantamento de dados relacionados à doença e da análise do quadro sintomatológico, devemos questionar ao paciente a presença de sintomas associados, o tempo de instalação da anemia, a presença de comorbidades, o uso de drogas mielotóxicas, seu padrão dietético, possíveis sinais de hemólise e as possibilidades de a anemia ser Hereditáira x Adquirida. Ao exame físico, devemos atentar aos seguintes dados:  Coloração de mucosas: descorada, ictérica  Sinais de outras citopenias  Visceromegalias  Cor da urina  Sinais de desnutrição  Exame geral

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OBS : Alterações da coloração da urina ao longo do dia é um sinal semiológico de bastante valor para o diagnóstico de hemólise intravascular. Geralmente, o paciente refere que a sua urina, ao acordar, apresenta-se com uma coloração semelhante à refrigerante de cola, mas que vai clareando ao longo do dia, de modo que, a noite, a urina se encontra com coloração normal.

TRIAGEM LABORATORIAL A avaliação laboratorial de um paciente com anemia deve constar da utilização de exames específicos e exames inespecíficos. TESTES INESPECÍFICOS  Hemograma Completo  Hematoscopia 5  Taxa de Reticulócitos (ver OBS )  Perfil de hemólise: desidrogenase lática (DHL), Bilirrubinas (total e frações), Haptoglobina (importante para análise das anemias hemolíticas intravasculares), dosagem de Hb na urina (H.I) e hemossiderinúria (H.I) 6  Classificação morfológica e etiopatogenética das anemias (ver OBS ):  Microcítica: VCM < 80  Normocítica: VCM entre 80 e 100  Macrocítica: VCM > 100  

Hipocrômica: HCM < 26 Normocrômica: HCM entre 26 e 34

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OBS : Contagem de Reticulócitos. Os reticulócitos são as células imediatamente precursoras das hemácias representando normalmente 0,5-2% do total de células vermelhas circulantes. São reconhecidos pela análise do esfregaço do sangue periférico (corado pelo azul de metileno novo ou azul brilhante de cresil) aparecendo com um reticulado azul em seu interior, correspondente ao material do RNA ribossômico. A presença de reticulocitose indica dois grandes grupos de anemias: (1) anemias hemolíticas; (2) anemia por hemorragia aguda. Estas são as duas únicas formas de anemia que se originam por "perda" periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produção destas células está intacta, há, na tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferação medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias jovens (reticulócitos) na corrente sanguínea. Pela contagem reticulocitária, classificamos "fisiologicamente" as anemias em hipoproliferativas quando não há reticulocitose (anemias carenciais, distúrbios medulares, etc.); e hiperproliferativas quando há reticulocitose (hemolítica ou sangramento agudo).  Hiporregenerativas ou hipoproliferativas: reticulócitos normais ou baixos. Sugere déficit de produção medular.  Hiper-regenerativas ou hiperproliferativas: reticulócitos elevados. Típico das anemias hemolíticas ou por hemorragia aguda. Para diferenciar estas duas formas de anemia, podemos observar, na hemorragia aguda, os níveis normais de bilirrubina e DHL (que estarão aumentados na anemia hemolítica). Devemos corrigir rotineiramente o percentual reticulocitário para o grau de anemia. Esta correção consiste na multiplicação do número de reticulócitos pela razão entre o hematócrito do paciente e o hematócrito normal. Desta forma, temos: %Reticulócitos x (Ht do paciente/Ht normal). Isso é importante pois na anemia grave, a contagem total de eritrócitos (hematimetria) pode estar reduzida; portanto, o mesmo percentual reticulocitário equivale a um menor número absoluto de reticulócitos na periferia.

Reticulocitose. Lâmina mostrando um grande número de reticulócitos corados com azul de cresil brilhante.

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OBS : No que diz respeito ‘ classifica•‚o das anemias quanto aos índices hematimétricos, temos, em resumo:

TESTES ESPECÍFICOS Podemos lan•ar m‚o tambƒm de testes mais espec†ficos, a depender da suspeita do tipo de anemia que o paciente apresente.  Perfil de Ferro, B12, šcido F€lico  Eletroforese de Hemoglobina  Dosagem de haptoglobulina (aumentada em caso de hem€lise intravascular)  Teste de Coombs Direto (detec•‚o de anticorpo na hem„cia) e indireto (detec•‚o do anticorpo no plasma)  Fragilidade Osm€tica  Teste de HAM/Citometria de Fluxo  Dosagem de G6PD  Avalia•‚o medular: pode ser feita por meio de dois mƒtodos:  Aspirado de medula €ssea – mielograma  Bi€psia de Medula €ssea No que diz respeito ao manejo destes testes inespec†ficos, podemos iniciar utilizando as provas de perfil de ferro, no intuito de diagnosticar anemia ferropriva (por deficiŽncia de ferro), que ƒ a mais comum de todas as anemias. Se, entretanto, os testes forem normais ou se as hem„cias n‚o mostrarem uma anemia microc†tica hipocr’mica, podemos optar pelo do uso de endoscopia digestiva, dosagem de vitamina B12 (para avaliar o fator intr†nseco) e dosagem de „cido f€lico. Se existe suspeitas de anemia heredit„ria (que tenha aparecido com cerca de 6 meses de vida), devemos lan•ar m‚o da eletroforese de hemoglobina e a curva de fragilidade osm€tica. Se a anemia acontece em um adulto previamente saud„vel, sem hist€ria anterior de anemia, e cursa com anemia sˆbita, icter†cia e colˆria, devemos proceder com o teste de Coombs direito. No caso de suspeita de anemia intravascular, podemos utilizar o Teste de HAM/Citometria de Fluxo para verificar a presen•a de hemoglobinˆria. A dosagem de G6PD pode ser feita para crian•as que nascem com icter†cia mas cuja causa n‚o foi esclarecida pelo teste de Coombs ou pela curva de fragilidade osm€tica. Quando a anemia n‚o for esclarecida atravƒs do uso destes exames, podemos lan•ar m‚o, ent‚o, do mielograma, no intuito de avaliar o comportamento da medula diante do quadro de anemia: se h„ um distˆrbio de produ•‚o, se h„ uma deficiŽncia relacionada a uma aplasia medular, etc. Entretanto, quando o aspirado de medula €ssea n‚o foi suficiente ou objetivo, devemos fazer uso da bi€psia de medula €ssea, que consiste na retirada de um fragmento de medula €ssea e envio para estudo histopatol€gico.

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Resumo dos principais tipos de Anemia Anemia Anemia ferropriva (carencial)

Anemia aplástica (15 – 20anos e >65 anos)

Quadro clínico Palidez cut‹neomucosa; Fadiga; SonolŽncia; Tontura; Dispnƒia; Unhas quebradi•as; Pervers‚o do apetite. Pancitopenia, sonolŽncia, fraqueza, infec•…es frequentes, equimoses, epistaxe, hemorragias

Anemia falciforme (comum em negros; inicia aos 5 – 12 meses de vida)

Crises vasoclusivas (Sd. m‚o-pƒ) com crise „lgica; priaprisma; Sd. tor„cica aguda; dor €ssea; crise hep„tica; disfun•‚o esplŽnica; manifesta•…es card†acas e neurol€gicas.

Esferocitose hereditária (mais comum em brancos e RN)

Icter†cia; anemia e esplenomegalia; ↑absor•‚o de ferro; ↑ferritina sƒrica; ↑demanda de „cido f€lico.

Anemia megaloblástica

Glossite, dormŽncias, parestesias em extremidades, ˆlceras orais dolorosas, anorexia, diarrƒia, n„useas, atrofia de papilas, disfun•‚o neurol€gica (↓vit. B12). Quente: Esplenomegalia, petƒquias, hemorragias; Frio: cianose, Raynaud, isquemia digital

Anemia hemolítica auto-imune (AHAI)

Etiologia Gastrectomias, enteropatias, dieta pobre em ferro, menstrua•‚o

Hemograma Anemia microc†tica, hipocr’mica, poiquilocitose, ↓reticul€citos, ↓Hb, plaquetose

Exames - Perfil do ferro: ↓ferritina; ↓ferro sƒrico

Tratamento - Tratar causa de base; - Sulfato ferroso (300mg 3x/dia, 1h antes das refei•…es)

FalŽncia da hematopoese, parada do funcionamento da medula €ssea; adquirida (drogas e agentes qu†micos, agentes infecciosos, doen•as imunes, anemia de Fanconi, etc.) Genƒtica: deficiŽncia no cromossomos 11 (substitui•‚o do „cido glut‹mico por valina, o que gera a forma•‚o de uma Hb mutante – a HbS, formando hem„cias em forma de foice)

Anemia normoc†tica, neutropenia, plaquetopenia, ↓reticul€citos, ↓eritropoetina

- Mielograma: aumento da gordura; - Bi€psia de medula €ssea: diminui•‚o da celularidade

Anemia normocr’mica e normoc†tica; ↑reticul€ticos; drepan€citos (hem„cias em foice); plaquetose; corpˆsculos de HowellJolly; ↑Bb indireta.

- Teste do afoi•amento; - Eletroforese de hemoglobina.

Defeito na membrana do eritr€cito (deficiŽncia de anquirina ou espectrina, deficiŽncia da banda 3 ou prote†na 4.2)  citoesqueleto incompetente  ↓deformabilidade da hem„cia e ↑elasticidade da hem„tica  hem€lise acelerada  esfer€citos CarŽncia de vitamina B12 ou „cido f€lico: desnutri•‚o, distˆrbios gastrintestinais; gastrectomias; gestantes; lactentes; neoplasias; drogas; etc.

Anemia microc†tica, hipercr’mica; hem„cias sem palidez central e com forma de esfera, ↑reticul€citos.

- Teste da fragilidade osm€tica - Ectacitometria, eletroforese de prote†nas

- Transfus…es sangu†neas; - Imunossupressores (ciclosporina) - Transplantes de medula ( 50% dos pacientes).  Acidentes vasculares encefálicos em 1/3 dos casos  Síndrome de Budd-Chiari (10%): caracterizada pela hipertensão portal com hepatomegalia causada pela obstrução venosa (por trombose) do sistema de drenagem do fígado, frequentemente evoluindo com varizes esofágicas, encefalopatia hepática e coagulopatia por insuficiência hepática.  Síndrome de Hiperviscosidade.  Cefaléia  Distúrbios visuais  Tontura  Zumbidos  Parestesias

Na imagem, podemos observar uma paciente do sexo feminino, 68 anos, portadora de policitemia vera, apresentando Hb de 18g/dl e fácieis pletórica. Como se sabe, a faixa de normalidade de hemoglobina de pacientes do sexo feminino está em torno de 12 a 14g/dl.

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DIAGNÓSTICO O diagn€stico da policitemia vera se estabelece atravƒs da an„lise de critƒrios. Critérios maiores.

 

Hb> 18,5 (H) ou >16,5 (M) ou aumento da massa eritrocit„ria Muta•‚o JaK -2 e/ou V617F

 Bi€psia de medula €ssea compat†vel  Eritropoietina baixa  Forma•‚o de col’nia eritr€ide end€gena (in vitro) Diagnóstico: 2 critƒrios maiores + 1 menor; ou 1 critƒrio maior + 2 critƒrios menores. Critérios menores.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS  Hipoxemia (doen•a pulmonar ou card†aca, grandes altitudes)  Carboxiemoglobina (uso de tabaco)  Certas hemoglobinopatias caracterizadas por liga•‚o firme ao O2  Eritrocitose congŽnita (muta•…es ativadoras do receptor Epo ou gene VHL)

  



Tumores secretores de eritropoietina Doen•a renal c†stica Eritrocitose espˆria, com redu•‚o do volume plasm„tico e massa eritrocit„ria normal alta (sIndrome de Gaisbock) Outros distˆrbios mieloproliferativos

TRATAMENTO O tratamento destes pacientes tem como objetivo a manuten•‚o de um hemat€crito menor que 45% para homens e menor que 43% nas mulheres, o que ƒ facilmente obtido atravƒs da flebotomia. Tais objetivos s‚o respons„veis por uma sobrevida global em 7 anos em torno de 80%. Portanto, o tratamento pode ser feito da seguinte forma:  Baixo risco: o Flebotomia: consiste na retirada do sangue (de, no m„ximo, 10% da volemia) sem que este seja reutilizado de forma terapŽutica – ƒ, simplesmente, desprezado. A flebotomia visa a retirada de 0,7ml de sangue/kg de peso para homens e 0,6ml de sangue/kg de peso para mulheres. Naqueles pacientes que apresentam problemas de parestesias e dormŽncia nos l„bios, podemos associar o uso de Aspirina, 100mg/dia. 

Risco intermediário: o Hidroxiuréia: por se tratar de uma doen•a cr’nica, a flebotomia pode se tornar ineficaz (pois, ap€s a retirada, a medula pode passar a sintetizar novas cƒlulas cada vez mais rapidamente). Com isso, podemos associar Hidroxiurƒia e AAS. ‡ o tratamento mais utilizado em termos evolutivos.



Alto risco: o Hidroxiurƒia + AAS 100mg/dia

MIELOFIBROSE ‡ caracterizada por uma prolifera•‚o de megacari€citos e granul€citos na medula €ssea, o que leva a uma fibrose reacional da medula. Com isso, as cƒlulas medulares permanecem impedidas de sofrer mitose devido ‘ fibrose, o que produz uma migra•‚o de cƒlulas para periferia org‹nica, ocasionando uma prolifera•‚o hematopoiƒtica em €rg‚os que participaram da hematopoese no per†odo embrion„rio (ou seja, ba•o e f†gado). QUADRO CLÍNICO E DADOS LABORATORIAIS  Sintomas de pancitopenia: anemia (60% dos casos), infec•…es e sangramento; associados a aumento de f†gado e ba•o.  Leucoeritroblastose: aumento de leuc€citos e eritroblastos no sangue circulante.  Esplenomegalia (95% dos casos)  Hepatomegalia (65% dos casos)  Hipertens‚o porta e S†ndrome de Budd-Chiari (trombose de veias supra-hep„ticas).  Fen’menos hemorr„gicos (16%)  Presen•a de dacri€citos em grande quantidade (hem„cias em l„grimas)  25% s‚o assintom„ticos

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DIAGNÓSTICO  Aspira•‚o de medula €ssea com frequŽncia ƒ “seca” (dry tap)  Bi€psia de medula €ssea: fibrose  JAK 2 positivo em 50% casos  Hemograma: Leucoeritroblastose + Hem„cias em l„grimas (dacri€citos) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL  Leucemia miel€ide cr’nica  Leucemia neutrofilica cr’nica  S†ndromes mielodispl„sicas (SMD)  S†ndromes mieloproliferativas cr’nicas  S†ndromes mieloproliferativas/mielodispl„sicas TRATAMENTO Atualmente, n‚o h„ um tratamento espec†fico para essas doen•as. Podemos lan•ar m‚o da Hidroxiurƒia ou tentar transfus…es sangu†neas, com reposi•‚o de plaquetas e/ou hem„cias, se necess„rio.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL Caracteriza-se por ser uma doen•a mieloproliferativa clonal que envolve primariamente a linhagem megacarioc†tica. Consiste em um diagn€stico de exclus‚o e pode ser biologicamente heterogŽnea. Nesses pacientes, h„ uma trombocitose cr’nica com n†veis plaquet„rios acima de 600.000 (VN: 150.000 a 400.000 por microlitro de sangue). Quando as plaquetas atingem valores acima de 1 milh‚o, j„ existem grandes riscos de ocorrer fen’menos tromboemb€licos e hemorr„gicos. Acomete com uma maior frequŽncia pacientes idosos (6Œ-7Œ dƒcadas de vida). QUADRO CLÍNICO  Mais de 50% dos pacientes s‚o assintom„ticos  Sintomas microcirculat€rios (cefalƒia, distˆrbios visuais, auditivos, Reynaud, eritromegalia)  Fen’menos tromb€ticos (AIT, isquemia digital)  Fen’menos hemorr„gicos (mucosas, TGI)  Esplenomegalia em 50% dos casos  Hepatomegalia em 15% a 20%  JAK2 positivo em cerca de 50% casos DIAGNÓSTICO  Nˆmero aumentado de plaquetas;  Bi€psia de medula €ssea; 2  AusŽncia do cromossomo Filadƒlfia (ver OBS ). 2

OBS : O cromossomo Filadélfia ou transloca•‚o Filadƒlfia ƒ uma anormalidade cromoss’mica que est„ associada ‘ leucemia miel€ide cr’nica. Corresponde a uma transloca•‚o cromoss’mica rec†proca envolvendo os bra•os longos dos cromossomos 9 e 22. Ele ƒ encontrado em mais de 90% dos casos de leucemia miel€ide cr’nica (LMC). Entretanto, a presen•a do cromossomo Filadƒlfia n‚o ƒ suficientemente espec†fica para diagnosticar a LMC, j„ que ele tambƒm ƒ encontrado na leucemia linfobl„stica aguda (LLA, 25-30% em adultos e 2-10% em casos pedi„tricos) e ocasionalmente na leucemia miel€ide aguda (LMA). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL  Outros distˆrbios mieloproliferativos (especialmente policitemia vera)  Trombofilias  Infec•‚o cr’nica ou doen•a auto-imune, c‹ncer visceral (trombocitose reativa)  DeficiŽncia de ferro TRATAMENTO  Hidroxiurƒia  Anagrelide  šcido acetilsalic†lico em baixas doses, se necess„rio, para prevenir sintomas vasotromb€ticos.

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MED RESUMOS 2011 CORREIA, Luiz Gustavo; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia mielóide aguda (LMA) ƒ uma doen•a caracterizada por uma prolifera•‚o clonal e matura•‚o aberrante de um dos precursores hematopoiƒticos da linhagem miel€ide. Com maior frequŽncia em idoso, com idade superior a 65 anos, o paciente com leucemia deve ser assistido por uma equipe multidisciplinar, com comunica•‚o interdisciplinar, destacando-se o pr€prio mƒdico oncologista, hematologista, fisioterapeuta, assistente social, enfermeiros. A LMA surge com uma altera•‚o genƒtica na cƒlula hematopoiƒtica, que faz com que as cƒlulas jovens, que s‚o as cƒlulas imaturas (tambƒm denominadas de bl„sticas), proliferem de maneira exacerbada. Com isso, h„ uma perda da capacidade do amadurecimento celular, bem como de sua diferencia•‚o, com consequente acˆmulo de cƒlulas imaturas na medula €ssea, de modo a impedir que a hematopoiese ocorra de maneira eficaz. Em consequŽncia, o paciente apresentar„ anemia, plaquetopenia, leucocitose ou leucopenia. Na teoria, o paciente deveria apresentar uma leucopenia, atƒ porque, o acˆmulo de blastos na medula €ssea faz com que o continente (leia-se o espa•o interno da medula €ssea), impe•a que as cƒlulas normais funcionem. Mas, a quantidade de cƒlulas imaturas ƒ t‚o grande que, os blastos chegam a transbordar da estrutura medular e alcan•am o sangue, cursando com uma leucocitose, porƒm, ‘ custa de cƒlulas bl„sticas.

EPIDEMIOLOGIA No geral, a leucemia miel€ide aguda corresponde a mais de 80% de todas as leucemias que possam afetar a popula•‚o da idade adulta, bem como, 15 a 20% da faixa et„ria pedi„trica. No contexto geral, representa uma estat†stica de 2,4 casos para cada 100 mil habitantes, com incidŽncia aumentada com o acrƒscimo da idade. Para se ter idƒia, a estat†stica da LMA, quando levamos em conta a popula•‚o acima de 65 anos, atinge a cifra de 12,6 casos por 100.000 habitantes.

ETIOLOGIA E F ATORES DE R ISCO  Radia•‚o ionizante. ‡ uma etiologia, de certeza, comprovada na LMA. A participa•‚o da radia•‚o ap€s as explos…es at’micas em Hiroshima e Nagasaki traduz que a natureza da radia•‚o tem rela•‚o direta com o aumento das estat†sticas da LMA.  Subst‹ncias qu†micas: benzeno, derivados do petr€leo, solventes, pesticidas  Agentes quimioter„picos  Doen•as genƒticas, tal como a s†ndrome de Down, com incidŽncia aumentada em 15 vezes, quando comparadas com a popula•‚o normal.  Anemia de Fanconi: s†ndrome autoss’mica recessiva que cursa com altera•…es renais, do tipo “rim em ferradura”, bem como altera•…es do crescimento e desenvolvimento €sseo.  S†ndrome de Bloom, que ƒ caracterizada por quebras cromoss’micas frequentes.  S†ndrome de Schawchman-Diamond  S†ndrome de Kostman

MANIFESTA„ŠES CLƒNICAS Os sintomas e sinais surgem de forma, praticamente, abrupta. A hist€ria ƒ de 10 a 15 dias com sintomas inespec†ficos de insuficiŽncia medular, tais como fraqueza, palidez cut‹neo-mucosa, baixa imunidade e, em seguida, sangramentos (que ƒ traduzido por equimoses, petƒquias, hemorragias, epistaxe). No geral, os sintomas e sinais simplesmente reproduzem uma deficiŽncia na produ•‚o celular pela medula €ssea devido ‘ prolifera•‚o exagerada de blastos que nela ocorre. Associado ao quadro generalizado, o paciente pode ainda apresentar febre, que pode ser por conta da atividade da doen•a e/ou infec•‚o associada pela imunodeficiŽncia. No exame f†sico, podemos ainda notar o aumento do ba•o e f†gado (hepatoesplenomegalia), que nos informa que houve uma infiltra•‚o de cƒlulas imaturas (bl„sticas), em tais €rg‚os. Outra informa•‚o importante ƒ que, em algumas ocasi…es, tambƒm pode ocorrer infiltra•‚o de cƒlulas bl„sticas na pele, formando uma tumora•‚o, que recebe a denomina•‚o especial de cloroma.  Sinais e sintomas de anemia, fen’menos hemorr„gicos, com ou sem febre;  Hepatoesplenomegalia;  Cloroma;  Infiltra•‚o do SNC ƒ rara (o que possibilita j„ uma diferencia•‚o da leucemia linf€ide aguda, cuja infiltra•‚o neurol€gica ƒ um evento mais comum).

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AVALIA„‚O DIAGN•STICA Diante do paciente com o quadro sintomático previamente descrito, o médico assistente faz a investigação a partir do hemograma. Através dele, podemos, em 90% dos casos, observar uma anemia normocítica e normocrômica, podendo se associar a leucocitose/leucopenia, com ou sem presença de blastos (BL) no sangue periférico. Aliado ao hemograma, ocorre ainda um aumento do ácido úrico, bem como do DHL, demonstrando que há uma renovação celular, com produção de mais células blásticas. O mielograma demonstra mais de 20% de blastos no esfregaço.  Hemograma: anemia (normocítica e normocrômica) em 90% dos casos, leucopenia ou leucocitose (mais comum) ou normais, com ou sem blastos no sangue periférico, plaquetopenia.  Alterações metabólicas, hiperuricemia, aumento do DHL  Mielograma: é o único exame que faz diagnóstico de leucemia mielóide aguda: os exames anteriormente citados somente fazem suspeita de LMA, a confirmação somente é obtida pelo mielograma. A principal alteração evidente é a população dos blastos maior que 20% no esfregaço. MIELOGRAMA O paciente é colocado em decúbito dorsal, e o médico insere uma agulha perpendicularmente ao esterno, crista ilíaca ou tíbia. É feita mediante a aplicação de anestesia local, em seguida, o médico deve aspirar uma pequena quantidade de medula óssea. O conteúdo é colocado no esfregão e é corado por corantes específicos, avaliados pela microscopia. A lâmina deve ser analisada sob os seguintes aspectos: forma das células, contagem das células, etc. A forma dos blastos, que é identificado pelo mielograma, também define se é uma leucemia mielóide aguda ou linfóide. Na linhagem linfóide, quando a alteração genética é na célula progenitora, ocorre uma leucemia linfóide aguda, que pode ser de linhagem B ou T. As alterações genéticas nas células primordiais genitores mieloide cursa com LMA, que pode comprometer o setor neutrofílico, monofílico, leucemia megacarioblástica, eritroleucemia (que compromete os eritroblastos). CITOQUÍMICA A citoquimica sempre foi muito utilizada, mas, ao longo dos anos, perdeu espaço para a imunofenotipagem.  Mieloperoxidase (MPO): enzima presente nos grânulos azurófilos das células granulocíticas e monocíticas. Positivo na LMA, é a mais sensível das variáveis avaliadas pela citoquímicas.  Sudam Black: cora em negro os fosfolipídios presentes em granulocitos e monócitos. Positivo na LMA  Esterase não-específica: enzima presente nos monócitos que cliva a alfa-naftil do corante que reage corando. Positivo na LMA  PAS (reação do periódico de Schif): o glicogênio das células da LLA reage com composto de Shif, corando em bloco. É o único exame que é positivo na leucemia linfóide aguda, mas negativo na LMA. Portanto, podemos diferenciar a LMA da LLA a partir do PAS. IMUNOFENOTIPAGEM É um exame capaz de obter características da linhagem da leucemia. A partir da imunofenotipagem, obtemos informações sobre os antígenos de superfície do blasto, que são característicos, a depender da linhagem, se é mielóide ou linfóide. É feito no momento em que o médico procede do mielograma, ou seja, parte do material aspirado é colocada no tubo de ensaio em contato com o EDTA e os anticorpos monoclonais.

Colocamos os anticorpos monoclonais para pesquisar linhagem mielóide (CD13, CD33) e da linhagem linfóide (CD19, CD20). Em seguida, avalia-se o tubo de ensaio. Caso seja mielóide, ocorre uma reação com os anticorpos monoclonais previamente descritos, demonstrando uma fluorescência na avaliação pela citometria de fluxo. A linhagem mielóide possui, basicamente, independente da sua subclassificação, os marcadores CD13 e CD 33. É valido lembrar que o sangue periférico de indivíduos que não possuem leucemia também pode cursar com CD13 e CD33 positivos. Devemos diferenciar pelo fato que, na leucemia, as células que predominam são células blásticas (imaturas).  CD34, CD117 demonstram que as células são imaturas  Na fase promielocítica, o CD34, CD117 são negativos. Neste caso, devemos avaliar a presença do CD14, CD15 e CD11c.  Na fase M6, ocorre fluorescência pela citometria de fluxo com a glicoforina A.

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CITOGEN‡TICA DA LMA A avalia•‚o citogenƒtica somente serve para avaliar o progn€stico do paciente, principalmente, no que se refere a necessidade ou n‚o de realizar transplante de medula €ssea.  Grupo de progn„stico favor€vel: t(8;21) LMA M2, t (15;17) LMA M3, Inv 16, LMA M4; A forma LMA-M2, que ƒ a que possui menos de 90% de blastos possui bom progn€stico.  Grupo de progn„stico desfavor€vel: cari€tipo complexo, monossomias do 5 ou 7.  Grupo de progn„stico intermedi€rio: cari€tipo normal ou anomalias n‚o inclu†das nos outros subgrupos. ANORMALIDADES MOLECULARES  Baixo risco: citogenetica normal com muta•‚o da NPM1 ou muta•‚o da CEBPA  Alto risco: Alta express‚o da EVI1/ Citogenƒtica normal, com FLT3-ITD na ausŽncia de muta•‚o da NPM1

CLASSIFICA„‚O O grupo franco-americano-brit‹nico (FAB), classificou as leucemias agudas em M0 – M7, segundo a quantidade e morfologia de blastos encontrados, auxiliando na determina•‚o do progn€stico do paciente. M0- MPO + por mƒtodo imunol„gico CD13+, CD33+ M1 - >90% de blastos MPO+ > 3% blastos M2 - % de blastos > de 20 e 90% na MO M3- predom‹nio de cƒlulas promieloc‹ticas M4 – componente monoc‹tico entre 20-80% > 5000 mon„citos no SP M5 – componente monoc‹tico > 80% M6 – Blastos>20%, eritroblastos>50% M7 – Megacarioblastos>20% 

M0. O subtipo M0 ƒ a leucemia miel€ide mais imatura. Por ser t‚o imatura, chega ao ponto em que a morfologia do blasto pode ser dif†cil de ser analisada e, portanto, o diagn€stico diferencial entre a leucemia linf€ide e miel€ide tambƒm pode ser complicado. A imunofenotipagem, que detecta os ant†genos de superf†cie dos blastos, ƒ quem d„ o diagn€stico definitivo. ‡ a forma mais imatura. A morfologia ƒ de dif†cil diferencia•‚o, por se tratar de blastos que tem um nˆcleo que toma quase toda a cƒlula, com citoplasma escasso. O nˆcleo ƒ bem condensado, (geralmente, ƒ bem roxo), sem a presen•a de gr‹nulos citoplasm„ticos. O diagn€stico diferencial com a forma linf€ide ƒ feito atravƒs da imunofenotipagem.



M1. O subtipo M1 ƒ a que possui mais de 90% de blastos no esfrega•o, significando que a medula apresenta-se repleta de cƒlulas imaturas. H„ uma maior predomin‹ncia de blastos. O blasto ƒ bem maior que a anterior, com colora•‚o mais clara, contendo alguns gr‹nulos dentro do citoplasma. Isso ƒ chamado de bastŽo de Auer, que ƒ patognom’nico da leucemia miel€ide aguda.



M2. O subtipo M2 ƒ o que possui mais de 20% de blastos e menos de 90%. O ponto de corte para diferenciar se a leucemia ƒ, realmente, aguda ƒ a predomin‹ncia de 20% de blastos. Acima de 90%, conforme vimos anteriormente, ƒ M1. Maior predom†nio de cƒlulas bl„sticas, miel€citos, segmentados, bast‚o, com quantidade entre 20 e 90% de blastos.

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

M3. Também denominada de leucemia promielocítica, é a que cursa com um predomínio de promielócitos, ou seja, o blasto conseguiu se diferenciar até o promielócito. Na maioria das vezes, ocorre em decorrência de uma alteração genética, denominada de translocação 17-17, considerada uma leucemia de bom prognóstico. Entretanto, nas células promielocíticas, há uma grande quantidade de grânulos azurófilos, que são prócoagulantes. Deste modo, o seu rompimento cursa com uma coagulação, em especial, trombose venosa profunda. Muitas das vezes, o paciente pode evoluir para sangramentos difusos, caracterizando uma CIVD, com consumo dos fatores de coagulação. A forma promielocítica é a que tem muitos grânulos, que, juntos, formam o bastão de Auer. Além disto, há as células de Faggot, que são características da leucemia promielocítica.



M4. Subtipo que possui componente monocítico. Cursa com prevalência de 20 a 80% de blastos na medula óssea, o restante representa monócitos maduros. Há células blásticas em maior proporção quando comparada com as células monocíticas já maduras.

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M5. Muito semelhante com a forma M4; a diferença é que o componente monocítico é superior a 80%.

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M6. Também denominada de eritroleucemia, que cursa com mais de 20% de blastos, e mais de 50% de eritroblastos

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M7. Denominada de megacarioblástica.

DIAGN•STICOS DIFERENCIAIS  Anemia aplástica  Síndrome mielodisplásica hipocelular  Leucemia Aguda De Linhagem Ambígua  Leucemia de Tipo celular não Especificado  Leucemia Linfoblastica Aguda (LLA)  Linfoma Não Hodgkin  Reação Leucemoide

TRATAMENTO O tratamento consiste essencialmente na quimioterapia, e está dividido em três fases: indução, consolidação (pós-remissão) e manutenção/intensificação. O objetivo da fase de indução é conseguir uma remissão completa, reduzindo a quantidade de células leucêmicas a um nível indetectável. Já o objetivo da fase de consolidação é eliminar qualquer resíduo da doença que não tenha sido detectado com a finalidade de se obter a cura. De um modo geral, o tratamento visa erradicar as células imaturas que povoam a medula óssea, bem como recuperar a função medular, principalmente, a hematopoiética.

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INDUÇÃO  Indu•‚o: tem a finalidade de causar a remiss‚o completa da presen•a de cƒlulas imaturas, atravƒs dos quimioter„picos: Daunorrubicina + Ara-C  Remiss‚o completa (RC) normaliza•‚o do hemograma (cƒlulas bl„sticas < 5%)  Refratariedade: troca de esquema com outras drogas e doses mais intensas A fase de indu•‚o ƒ a que se administra a Daunorrubicina por 3 dias e Ara-C por 7 dias. Nos primeiros 7 dias, os pacientes queixam-se de n„useas, v’mitos e inapetŽncias, portanto, devemos administrar antiemƒticos e protetores g„stricos. A partir do D1 (1• dia), ap€s a quimioterapia, atƒ o D14, ocorre uma a•‚o realmente efetiva dos medicamentos que foram utilizados, ocorrendo a destrui•‚o das cƒlulas imaturas (defeituosas), bem como as cƒlulas normais do paciente. Durante esta etapa, o paciente apresenta anemia severa, plaquetopenia, infec•…es, etc. Tambƒm nesta etapa, o mƒdico deve prescrever antibi€ticos de amplo espectro (gram-negativos e anaer€bios), anti-fˆngicos, concentrado de hem„cias e plaquetas, etc. Em seguida, devemos administrar Granuloquine, que ƒ o fator estimulador de col’nia de granul€citos. Cerca de 14 – 20 dias ap€s a quimioterapia, devemos realizar um novo mielograma. Da†, temos:  A presen•a de menos de 5% de células blásticas indica uma remissão completa, sendo indicada, ent‚o, o in†cio da fase de consolida•‚o  Caso o mielograma demonstre 6 a 10% de células blásticas, o paciente apresentou uma remissão parcial e, por isso, devemos otimizar as doses;  A presen•a de mais de 10% de células blásticas indica que n‚o houve remiss‚o. Neste caso, devemos trocar o esquema, utilizando outros tipos de drogas. CONSOLIDAÇÃO  Consolida•‚o: visa prevenir recidiva precoce. Repete-se o esquema da indu•‚o com as mesmas doses e drogas. Somente deve ser indicada nos pacientes que sofreram a remiss‚o completa. 2  Manuten•‚o ou intensifica•‚o no intuito de evitar recidivas tardias: Ara-C em altas doses (3g/m /dia por 3 dias);  Profilaxia do SNC: LMA com componente monoc†tico ou com leucocitose importante. A etapa de consolida•‚o somente deve ser feita caso o paciente apresente remiss‚o completa. Consiste, basicamente, em prevenir uma recidiva precoce. O paciente deve ser submetido ao mesmo esquema da primeira fase do tratamento. Logo ap€s a consolida•‚o, devemos avaliar os seguintes critƒrios:  Idade inferior a 50 anos, irmão HLA compatível: transplante de medula €ssea  LMA de risco intermediário e desfavorável: indica-se transplante de medula €ssea  Idade inferior a 50 anos, sem irmão HLA compatível: o paciente ƒ colocado na lista de banco de medula.

TRATAMENTO DA LMA TIPO M3 (FAB) Quanto ao tipo M3 de LMA da FAB, tambƒm conhecido como leucemia promielocítica aguda, ƒ quase que universalmente tratado com a droga ATRA (em inglŽs all-trans-retinoic acid) dois dias antes da quimioterapia de indu•‚o. Estes casos requerem muita aten•‚o para a preven•‚o da coagula•‚o intravascular disseminada (CIVD). Este tratamento, ƒ importante consegue induzir a diferencia•‚o do pr€-miel€cito, reduzindo as possibilidades de CIVD (uma vez que o pr€-miel€cito ƒ repleto de gr‹nulos pr€-coagulantes). 2 Portanto, para pacientes com LMA M3 podemos utilizar ATRA 45mg/m /dia atƒ remiss‚o + Daunorrubicina 2 45mg/m /dia (D1-D3). Utilizando este esquema, a maioria dos pacientes com M3 s‚o curados (da† o bom progn€stico deste tipo de leucemia). RECIDIVA DA LMA Apesar da agressividade das terapias de indu•‚o e consolida•‚o, somente 20-30% dos pacientes conseguem curar-se da doen•a totalmente. Para os pacientes que sofrem uma recidiva, a ˆnica terapia potencialmente curativa com comprova•‚o atƒ o momento ƒ o trasplante de medula óssea (para os pacientes que n‚o haviam efetuado o transplante anteriormente). Para aqueles pacientes que apresentam uma reincidŽncia de LMA e n‚o s‚o candidatos a um transplante de medula €ssea, ou que sofram uma reincidŽncia da doen•a ap€s haver recebido o transplante, existe a possibilidade de se oferecer como volunt„rio para pesquisas cient†ficas de novas drogas (como a clofarabina). Outra op•‚o ƒ a administra•‚o de cuidados paliativos para minimizar o sofrimento.

TRATAMENTO DE SUPORTE E C OMPLICA„ŠES  Processo infeccioso:  Aminoglicos†deo associada a Cefalosporina de 2Œ ou 3Œ gera•‚o (pseudomonas, Gram negativos, anaer€bios)  Vancomicina (S. aureus) 40 mg/kg/dia 6/6h  Anfotericina (fungos): 0,5 – 1,0 mg/kg/dia

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

2

2

Profilaxia para Pneumocystis carini com Bactrim (750mg/m /dia de Sulfametoxazol e 150mg/m /dia de Trimetroprima 3x/semana)

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Gastrointestinais  Ondacentrona 3 a 5 mg/m2/dia ou 4mg de 8/8h  Ranitidina 2 a 4 mg/kg/dia



Distúrbios metabólicos  Alupurinol 300mg/dia 1  Hiperhidrata•‚o (para evitar a síndrome de lise tumoral – ver OBS ).  Bicarbonato de s€dio

1

OBS : A síndrome de lise tumoral ƒ uma condi•‚o cl†nica que pode ser identificada em pacientes que fazem uso de quimioter„picos ou de Alupurinol, e que apresentam les…es celulares que resultam em obstru•‚o tubular. Consiste em um grupo de complica•…es metab€licas que podem ocorrer ap€s o tratamento de um c‹ncer, geralmente linfomas e leucemias, e ‘s vezes atƒ mesmo sem um tratamento prƒvio. Estas complica•…es s‚o causadas pelos produtos da destrui•‚o das cƒlulas cancer†genas que morrem com o tratamento e incluem hipercalemia, hiperfosfatemia e hiperuricemia, hipocalcemia e consequentemente nefropatia aguda por „cido ˆrico e insuficiŽncia renal aguda. Tal s†ndrome pode ser evitada fazendo-se uma hiperhidrata•‚o antes da administra•‚o do Alupurinol. 



Suporte hemoterápico  Tentar deixar a Hb em torno de 10g/dL  Tentar deixar a contagem de plaquetas acima de 20.000  Concentrado de plaquetas 10 U/kg (para valores de plaquetas abaixo de 20.000) Síndrome do ATRA  15% dos pacientes  Febre, aumento de peso, insuficiŽncia respirat€ria, infiltrados pulmonares, derrame pleural, hipotens‚o, insuficiŽncia renal.  O tratamento ƒ o de suspender o ATRA, e lan•ar m‚o do uso de Dexametasona 10 mg EV, 12/12h por 3 dias.

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia mielóide crônica (LMC) ƒ uma forma de leucemia cr’nica caracterizada pela prolifera•‚o clonal de cƒlulas da linhagem granuloc†tica sem a perda de capacidade de diferencia•‚o, decorrente de uma muta•‚o na cƒlulatronco pluripotente. Trata-se, portanto, de uma doen•a mieloproliferativa caracterizada por uma aberra•‚o citogenƒtica ocasionada por uma transloca•‚o entre o cromossomo 9 e 22 na cƒlula pluripotente. Essa transloca•‚o resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Ocorre a fus‚o de dois genes nos cromossomos 9 e 22, chamados respectivamente de abl e bcr. ‡ uma doen•a mais comum em adultos entre 40-50. Quando acomete jovens, a doen•a ƒ mais agressiva que o normal.

EPIDEMIOLOGIA A LMC ocorre em todas as faixas et„rias, mas ƒ mais comum em pessoas de meia idade e idosos. Sua incidŽncia anual ƒ de 1 a 2 pessoas por 100.000, sendo ligeiramente mais prevalente entre homens do que mulheres. LMC representa de 15–20% de todos os casos de leucemia entre a popula•‚o ocidental. O ˆnico fator de risco documentado ƒ a exposi•‚o ‘ radia•‚o ionizante; por exemplo, o aumento de casos de LMC em pessoas expostas a bomba at’mica de Hiroshima ou Nagasaki. As principais caracter†sticas epidemiol€gicas da LMC s‚o:  Corresponde a 14% de todas as leucemias  ‡ mais frequente entre 40 e 60 anos de idade  IncidŽncia ƒ de 1,6 casos por 100.000 habiantes,  Discreto predom†nio no sexo masculino (1,4:1) aproximadamente (a incidŽncia aumenta com a idade)  O ˆnico fator de risco documentado ƒ a radia•‚o.

ETIOPATOGENIA A LMC foi a primeira doen•a maligna claramente relacionada a uma anormalidade genƒtica, uma transloca•‚o cromoss’mica conhecida como cromossomo Filadƒlfia. Nesta transloca•‚o, partes de dois cromossomos (9 e 22) trocam de lugar. Como resultado, parte do gene bcr (breakpoint cluster region) do cromossomo 22 se funde com o gene abl do cromossomo 9, formando o gene bcr-abl. Esta fus‚o anormal dos genes gera uma prote†na tirosina-quinase de p210 ou p190 (p ƒ o peso da prote†na celular em kDa). A tirosina quinase p190 ƒ mais comum na LMA e a tirosina quinase p210 ƒ mais comum na LMC. Estas prote†nas interferem nos sinais de prolifera•‚o, aderŽncia e apoptose celular, causando instabilidade gen’mica e fazendo com que a cƒlula fique mais suscet†vel a desenvolver anormalidade genƒticas futuras. Tais anormalidades podem predispor ‘ transfoma•‚o celular maligna.

MANIFESTA„ŠES CLƒNICAS Os pacientes geralmente s‚o assintom„ticos no momento do diagn€stico, apresentando uma eleva•‚o na contagem de leuc€citos em um exame laboratorial de rotina. Quando apresentam sintomas, temos:  Fadiga  Artralgia  Perda de peso  Desconforto no quadrante superior esquerdo do  Sudorese abdome  Anorexia  Esplenomegalia e hepatomegalia

FASES C LƒNICAS A LMC geralmente ƒ dividida em trŽs fases baseando-se nas caracter†sticas cl†nicas e laboratoriais. Na ausŽncia de interven•‚o, a LMC come•a tipicamente na fase cr’nica, e com o avan•o de muitos anos progride para uma fase acelerada e finalmente para uma crise bl„stica. Crise bl„stica ƒ a fase terminal da LMC e clinicamente se comporta como uma leucemia aguda. Alguns pacientes podem j„ se encontrar na fase acelerada ou na fase bl„stica na altura em que ƒ feito o diagn€stico.  Fase crônica: aproximadamente 85% dos pacientes com LMC est‚o na fase cr’nica na ƒpoca do diagn€stico. Durante esta fase, pacientes s‚o geralmente assintom„ticos ou tŽm somente sintomas leves de fadiga no momento do diagn€stico. A dura•‚o da fase cr’nica ƒ vari„vel (de 1 a 5 anos, em mƒdia) e depende do diagn€stico prematuro assim como da terapia usada. Ultimamente, na ausŽncia de um tratamento curativo, a doen•a evolui para a fase de acelera•‚o.

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

Fase acelerada: caracterizada pela piora do estado geral, com aumento da esplenomegalia, da basofilia, aumento gradativo dos leuc€citos, plaquetas e blastos. Os critƒrios da OMS para diagn€stico desta fase s‚o:  10–19% mieloblastos no sangue ou na medula €ssea  >20% bas€filos no sangue ou na medula €ssea  Contagem de plaquetas 1.000.000, n‚o respondendo a terapia  Evolu•‚o citogenƒtica com novas anormalidades em adi•‚o ao cromossomo Filadƒlfia  Aumento da esplenomegalia ou da contagem de leuc€citos, n‚o respondendo a terapia



Fase ou crise blástica: ƒ a fase final da evolu•‚o da LMC, e comporta-se como uma leucemia aguda, com r„pida progress‚o e sobrevivŽncia curta. A crise bl„stica ƒ diagnosticada se algum dos seguintes critƒrios estiverem presentes no paciente com LMC:  Febre  >20% mieloblastos, promiel€citos ou linfoblastos no sangue ou na medula €ssea  Grandes agrupamentos de blastos na medula €ssea  Desenvolvimento de cloroma (ou sarcoma granuloc†tico), ou seja, cole•‚o s€lida de cƒlulas leucemicas fora da medula €ssea (principalmente, na pele)

DADOS LABORATORIAIS  Hemograma:  Anemia normoc†tica e normocr’mica  Leucocitose (40.000 - 100.000) as custas de uma neutrofilia com desvio a esquerda atƒ blastos (mas sem sinais sugestivos de infec•‚o)

   

Basofilia Eosinofilia Trombocitose 30% Trombopenia 10%



Mielograma: a medula €ssea apresenta-se rica em cƒlulas (hipercelular), mostrando tambƒm hiperplasia do tecido granulopoiƒtico.



Outros achados: aumento do „cido ˆrico; diminui•‚o da fosfatase alcalina dos neutr€filos; aumento do DHL.



Citogenética: Cari€tipo: 95% dos casos de LMC s‚o cromossomo Filadƒlfia positivo (Ph+) e 5% s‚o Ph-; FISH: fus‚o do Abl e Bcr; rea•‚o em cadeia de polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR).

DIAGN•STICOS DIFERENCIAIS O principal diagn€stico diferencial da LMC se faz com a rea•…es leucem€ides inerentes a infec•…es, por exemplo. Clínica LMC Reação leucemóide Exame Sem sintomas ou; esplenomegalia; febre e anorexia; Infec•‚o (pneumonia), carcinoma (tumor necr€tico), f†sico emagracimento. inflama•‚o (vasculite) Sangue Leuc€citos > 100.000/mm3 com desvio ‘ esquerda atƒ Leuc€citos geralmente < 50000/mm3, com predom†nio de perifƒrico blastos; basofilia; eosinofilia; plaquetas em nˆmero formas maduras (eventualmente, pode haver desvio a normal ou aumentado; hem„cias em l„grima esquerda, mas que geralmente n‚o chega atƒ blastos), (dacri€citos); eritroblastos circulantes e policromasia. mieloblastos raros, sem basofilia; plaquetas, geralmente, normais. Medula Hipercelular com rela•‚o leuco/eritrobl„stica > 10:1; Normocelular; rela•‚o LE 5:1; sem basofilia; megacari€citos €ssea basofilia; aumento de megacari€citos e fibrose. normais. Fosfatase Diminu†da Aumentada alcalina šcido ˆrico Aumentado Normal Cari€tipo Cromossomo Philadelfia presente Cromossomo Philadelfia ausente

TRATAMENTO  Hidroxiurƒia ou Bussulfan  Interferon α  Mesilato de Imatinibe (Glivec¥) 400mg/dia: nova droga, respons„vel por inibir a tirosina-aquina, e que vem apresentando bons resultados.  TMO com doadores relacionados: ƒ a ˆnica forma curativa de tratamento, embora s€ possa ser op•‚o para pacientes com menos de 50 anos e com irm‚o HLA compat†vel. Apresenta uma taxa de remiss‚o de 80%, em um seguimento de 2 anos. Na fase acelerada, este valor decresce para 35% e, na fase bl„stica, em torno de 20%.

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SEGUIMENTO Fazendo-se uso de Glivec¥, devemos proceder com o seguimento do paciente, promovendo estudo citogenƒtico ao diagn€stico e, posteriormente, a cada 6 meses; ou dosagem do bcr-abl ao diagn€stico e a cada 3 meses. Para identificar a efic„cia da resposta do paciente ao uso de Glivec, devemos avaliar critƒrios citogenƒticos:  ‡ considerada resposta citogenƒtica completa quando o paciente n‚o apresenta mais nenhuma cƒlula Filadƒlfia positiva.  ‡ considerada resposta citogenƒtica parcial quando se tem atƒ 35% de cƒlulas Filadƒlfia positivas.  ‡ considerada resposta citogenƒtica menor quando se tem de 35 – 65% de cƒlulas Filadƒlfia positivas.  ‡ considerada resposta citogenƒtica m†nima quando se tem mais 65 – 95% de cƒlulas Filadƒlfia positivas.  N‚o h„ respostas ao tratamento quando se observa mais 95% de cƒlulas Filadƒlfia positivas. Nota-se, portanto, que o objetivo do tratamento da LMC ƒ, de fato, zerar a dosagem de bcr-abl, o que caracteriza uma resposta molecular completa. Entretanto, as cƒlulas do organismo podem desenvolver resistŽncia ao Glivec¥. Esta resistŽncia pode ocorrer por muta•‚o do gene ou por mecanismos de expuls‚o da droga. Para suprir este problema, opta-se pelo uso de novas drogas, tais como:  Dasatinibe (Sprycel®)  Inibidor oral de TK  Pode ligar-se a conforma•‚o ativa e inativa do dom†nio da abl quinase  Tambƒm inibe a familia Src, incluindo Src e Lyn.  ‡ aproximadamente 300 vezes mais ativo do que IM.  In vitro ƒ ativo contra a maioria dos subclones resistente ao IM, com exce•‚o do clone T315I e provavelmente tambƒm de um clone mutante F317L. 

Nilotinibe (Tarsigna®)  Nilotinibe ƒ um derivado aminopiridino ativo por via oral que age semelhante ao IM.  Foi modificado para aumentar a afinidade vinculativa ao ATP da oncoproteina BCR-ABL.  Tem 20 a 50 vezes a atividade inibit€ria de IM em linhagens celulares e est„ ativo em indiv†duos resistente ao IM contra todas as linhagens celulares que ostentam muta•…es no dom†nio quinase ABL.  Exce•‚o do T315I e o mutante Y253H que pode tambƒm ser relativamente resistente ‘ Nilotinibe.

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia linf€ide aguda (LLA ou leucemia linfobl„stica aguda) resulta da prolifera•‚o clonal maligna de precursores linf€ides anormais (linfoblastos) que se acumulam na medula €ssea, no sangue perifƒrico, em €rg‚os e tecidos. Esta prolifera•‚o clonal, assim como na LMA, ƒ decorrente de altera•…es genƒticas. A LLA pode atingir tanto adultos como crian•as. Entretanto, enquanto que a LMA ƒ mais comum na vida adulta, a LLA ƒ o c‹ncer infantil mais frequente (30% de todos os c‹nceres infantis), apresentando um pico de incidŽncia entre os 2 e 5 anos de idade. A incidŽncia volta a aumentar ap€s os 60 anos. Trata-se de uma doen•a rapidamente progressiva, que necessita de urgŽncia no tratamento. EPIDEMIOLOGIA  ‡ o c‹ncer mais comum na inf‹ncia (30% dos tumores da crian•a)  Cerca de 75% dos casos ocorrem em crian•as com menos de 5 anos idade  A incidŽncia volta a crescer em pacientes acima dos 65 anos  ‡ mais comum no sexo masculino e em indiv†duos da ra•a branca  A incidŽncia ƒ de 28 casos / 1 milh‚o de habitantes nos EUA.

ETIOLOGIA As causas precisas do desenvolvimento desta patologia s‚o desconhecidas. Apenas uma pequena porcentagem dos casos ( 50 Favor„vel t(12;21) Favor„vel

OUTROS F ATORES PROGN•STICOS Fator Idade Sexo Leucometria Imunofen€tipo Doen•a em SNC Citogenƒtica Resposta precoce ao tratamento

Favorável >1 e 25%

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TRATAMENTO O tratamento da LLA é realizado com poliquimioterapia (múltiplas drogas quimioterápicas) e radioterapia, com objetivo de eliminar as células malignas. À exceção dos pacientes que apresentam LLA de células B maduras, os quais são tratados com ciclos curtos e intensivos, o tratamento normalmente consiste de uma fase de indução da remissão, fase de consolidação (ou intensificação) e fase de manutenção. Em alguns casos pode ser necessário o transplante de medula óssea. Em linhas gerais, temos:  Profilaxia do SNC: Ara-C + Metotrexate (MTX) + Dexametasona associada a radioterapia.  Manutenção da remissão: Destruição de possíveis células residuais com MTX semanal + Purinethol diário.  Suspensão do tratamento: avaliação global com hemograma, mielograma e líquor. Manter a vigilância. A idade do paciente, o número de glóbulos brancos no sangue periférico, o tipo de linfócitos leucêmicos, conforme considerados pela citologia, imunofenótipo ou composição cromossômica, são parâmetros utilizados para decisão da equipe médica do protocolo mais eficaz a ser utilizado para o paciente. É importante, no entanto, que os pacientes procurem centros onde os médicos tenham experiência no tratamento de pacientes com leucemia aguda. As fases do tratamento são denominadas: indução, consolidação (intensificação) e manutenção. TERAPIA DE INDUÇÃO Essa é a fase inicial do tratamento. O objetivo desta fase é destruir o maior número de células doentes (blastos) e com isso a medula óssea recupera sua produção de células normais. Ao final desta primeira fase o paciente não demostra qualquer sinal ou sintoma atribuído a leucemia e o mielograma apresenta menos de 5% de células doentes. Quando o paciente apresenta esse quadro, denominamos remissão clínica completa. Os blastos nos casos de leucemia linfóide aguda freqüentemente se agrupam no revestimento da medula espinhal e cerebral, chamado de meninge. Essas áreas do corpo, que são menos acessíveis à quimioterapia quando administrada por via oral ou intravenosa, têm sido chamadas de locais de santuário. Se a meninge não for tratada, as células leucêmicas podem se proliferar neste local, levando a recidiva (leucemia meníngea). O tratamento também deve ser direcionado para esses locais por meio da injeção de medicações diretamente no líquor (quimioterapia intratecal), ou por meio de radioterapia. Tal tratamento é chamado profilaxia no sistema nervoso central. Na maioria dos pacientes, após várias semanas, a produção normal de células sangüíneas se restabelecerá e as contagens das células sangüíneas gradualmente voltam ao normal, o paciente não apresenta mais os sintomas da doença e as células leucêmicas não são mais identificadas no sangue ou na medula óssea. Vários estudos demonstram que há células doentes residuais que não interferem no desenvolvimento normal das células sangüíneas, mas apresentam o potencial de crescerem novamente e causarem recidiva da leucemia. Está é a razão para a utilização de quimioterapia adicional que varia de 1 ano e meio a 2 anos sendo fundamental para que o paciente alcance a cura. Essa segunda fase do tratamento denominamos terapia pós remissão. TERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO (PÓS-REMISSÃO) Uma vez obtida a remissão, os pacientes são submetidos a ciclos de quimioterapia denominados consolidação e posteriormente a manutenção, sendo que o tratamento tem duração aproximada de dois anos. Da mesma forma que na fase de indução, fatores específicos, tais como a idade do paciente, a capacidade do paciente em tolerar o tratamento, a indicação de transplante de células tronco hematopoéticas, e outros, influenciam na terapêutica utilizada para o paciente. Na maioria dos casos, a quimioterapia pós-remissão também inclui medicações diferentes das que são utilizadas na fase indutória, ou em diferentes combinações. Hoje, mais de 70% das crianças com LLA são curáveis e cerca de 50% dos adultos jovens podem se curar da doença. Os melhores resultados são alcançados com a escolha do melhor protocolo baseado na idade, quadro clínico, resultados laboratoriais e resposta ao tratamento inicial. A decisão da realização de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) depende das características da leucemia, da idade do paciente e dos riscos e benefícios de um transplante. A presença de fatores prognósticos desfavoráveis ou a recidiva (recaída) da doença habitualmente levam a uma abordagem terapêutica mais agressiva, podendo ser quimioterapia ou o TCTH. A alta taxa de cura de crianças com leucemia linfóide aguda, tratadas com quimioterapia, reduz a freqüência em que se considera a realização de um transplante de células-tronco hematopoéticas. Uma criança com características que indiquem um bom prognóstico não seria um candidato a um transplante, a menos que a resposta a quimioterapia seja reduzida tratamento ou por recidiva da doença. O procedimento e indicações do transplante de células tronco hematopoéticas estão em um manual específico da ABRALE . O suporte adequado de dieta, colocação de catéter, transfusões, uso de antibióticos, antieméticos, assim como outras medicações devem ser utilizadas para melhor qualidade de vida do paciente e diminuição dos efeitos colaterais.

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia linfoc†tica cr’nica (LLC) ƒ uma doen•a clonal que, geralmente, envolve linf€citos B e se caracteriza pelo acˆmulo destes linf€citos maduros no sangue perifƒrico, medula e tecidos linf€ides. A LLC parece ser idŽntica ao Linfoma Linfoc†tico de Pequenas Cƒlulas (LLPC), um tipo de linfoma n‚o-Hodgkin. A Organiza•‚o Mundial de Saˆde considera a LLC e o LLPC como espectros da mesma doen•a, n‚o devendo ser separados em entidades diferentes. A LLC ƒ uma doen•a t†pica do adulto. N‚o deve ser confundida com a leucemia linf€ide aguda (LLA), um tipo de leucemia altamente agressivo que ƒ mais comum em crian•as. A maioria das pessoas diagnosticadas com LLC tem mais de 50 anos e s‚o do sexo masculino.

DADOS EPIDEMIOL•GICOS  Corresponde 20 a 30% de todas as leucemias  ‡ mais comum no oriente (ƒ rara no mundo ocidental), apresentando incidŽncia de 2,5% no Jap‚o  ‡ mais comum em indiv†duos acima de 50 anos de idade (acomete pessoas com menos de 50 em menos de 20% dos casos)  Sexo (♂2:1♀): 3,9 por 100.000 masculino e 2,0 por 100.000 feminino

ETIOLOGIA E F ATORES DE R ISCO Diferentemente das demais formas de leucemia, n‚o foram relatadas associa•…es entre a LLC e a exposi•‚o a irradia•‚o e a subst‹ncias citot€xicas. Acredita-se que o seu principal fator de risco ƒ genƒtico, pois, quase sempre, acomete mais de um membro da fam†lia e, em mais da metade dos casos, existem anormalidades cromoss’micas associadas.

QUADRO CLƒNICO Muitos pacientes (30%) s‚o assintom„ticos. O diagn€stico muitas vezes ƒ feito em decorrŽncia da investiga•‚o de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas n‚o s‚o espec†ficos e podem ocorrer:  Fadiga  Linfoadenomegalia  Febre vespertina  Esplenomegalia  Sudorese noturna  Hepatomegalia  Emagrecimento  Infec•…es 1

OBS : Síndrome de Richter ƒ uma rara complica•‚o da leucemia linf€ide cr’nica (LLC). Na s†ndrome de Ricthe, a LLC transforma-se em uma forma agressiva onde as cƒlulas B crescem repidamente. Ela acomete cerca de 2% a 8% dos pacientes com LLC. Os sintomas da transforma•‚o na S†ndrome de Richter inclui febre, perda de peso e massa muscular, e aumento dos linfonodos. O tumor se acelera em um ou mais linfonodos e atinge outros €rg‚os como f†gado, pele, osso e trato gastrointestinal. Esta s†ndrome pode aparecer repentinamente, atƒ em pacientes que n‚o estejam em remiss‚o. Geralmente o progn€stico ƒ ruim. DADOS LABORATORIAIS  Hemograma: nˆmero de leuc€citos aumentados, com grande nˆmero de linf€citos aparentemente maduros (mais de 70% dos leuc€citos totais, o que caracterizaria um padr‚o normalmente visto em crian•as com menos de 2 anos). Pode tambƒm ocorrer a visualiza•‚o de restos celulares no sangue perifƒrico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais s‚o do que artefatos produzidos por danos aos linf€citos durante a confec•‚o do esfrega•o de sangue. Os principais achados do hemograma s‚o: 1  Leucocitose as custas de uma linfocitose (ver OBS )  Anemia normoc†tica e normocr’mica  Reticul€ctios normais, diminu†dos ou aumentados (pode haver anemia hemol†tica em 20% dos casos)  Plaquetopenia em mais da metade dos pacientes 

Mielograma: a medula €ssea apresenta-se infiltrada de linf€citos pequenos e bem diferenciados. Cƒlulas miel€ides e eritr€ides apresentam-se em nˆmero diminu†do.

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Imunofenotipagem: apresenta um papel importante por diferenciar a LLC de outras leucemias células B e das leucemias células T. A LLC usual é uma proliferação de linfócitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpressão de um marcador linfóide T , o CD5+. O CD5+ é comum em células T e em um subgrupo de células B. A LLC apresenta um antígeno de superfície (sIg) fraco.



Biópsia de medula óssea: para avaliação do padrão de infiltração que, para alguns autores, configura uma forma de avaliar o prognóstico do paciente.

OBS1: Depois da análise do hemograma que caracteriza as mais variadas formas de leucemias, podemos concluir o seguinte:  A neutrofilia associada ao desvio a esquerda sem a presença de blastos fala a favor de infecção grave, principalmente na presença de um quadro clínico infeccioso exuberante.  A neutrofilia com a presença de desvio a esquerda associada à presença de blastos sugere uma leucemia mielóide crônica. A clínica e a fosfatase alcalina diminuída auxiliam a afastar a hipótese de infecção.  A presença de blastos na circulação periférica (sem que haja desvio a esquerda), sugere uma leucemia aguda, seja mielóide ou linfóide. A diferenciação entre as duas deve ser feita através da análise clínica ou do mielograma, e não pela proporção entre neutrófilos e linfócitos (uma vez que, por ser um quadro agudo, pode não ter dado tempo para formação das células predominantes). A clínica do paciente pode ajudar a excluir uma eventual hipótese de infecção (que deve ser remota, diante do achado de blastos sem desvio a esquerda). Além disso, pode-se fazer a reação do Periódico de Schif (PAS), positivo na LLA e negativo na LMA. A imunofenotipagem também auxilia no diagnóstico diferencial.  A linfocitose com predomínio sobre os neutrófilos pode sugerir: (1) um leucograma de criança, se a contagem geral de leucócitos for normal; (2) uma leucemia linfóide crônica em adultos.

CRIT‡RIOS DIAGN•STICOS  Linfocitose >5000 u/l em sangue periférico  Mielograma > 30% linfócitos maduros

CLASSIFICA„‚O E PROGN•STICO Os principais fatores de prognóstico da LLC são: estadiamento clínico, mutação genética e achados na FISH (fluorescent in situ hybridization). O estadiamento clínico do LLC pode ser estabelecido através de dois parâmetros diferentes, que seguem:

TRATAMENTO Embora geralmente considerada incurável, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por décadas. Por causa da evolução lenta, no estágio prematuro geralmente a doença não é tratada desde que a intervenção nestes casos não tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invés disto, o monitoramento da condição da doença é feita para detectar qualquer mudança no padrão da doença. O tratamento da LLC é focado no controle da doença e seus sintomas ao invés da cura. LLC é tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula óssea. Os sintomas são as vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do baço (pode-se fazer a esplenectomia). O estagiamento da doença pela classificação RAI e Binet podem auxiliar na determinação de quando e como tratar o paciente.

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    

De uma forma geral, temos: Clorambucil Fludarabina: melhor resposta parcial de 50% e resposta completa em 30 a 40% Cladribina (2CDA) Compath (anti-CD52) R-FC (Rituximab, Fludarabina, Ciclofosfamida): é bastante eficaz, apresentado as melhores respostas em 71% (remissão parcial) e 95% (remissão completa).

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HEMATOLOGIA LINFOMA (Professora Flávia Cristina Fernandes Pimenta) O linfoma compreende a um cap†tulo que deve ser inclu†do no estudo das doenças linfoproliferativas. Por defini•‚o etimol€gica, linfoma significa um tumor (-oma) do sistema linf„tico. Basicamente, o linfoma pode acometer um g‹nglio linf„tico ou o ba•o (quando passa a receber a designa•‚o de linfoma ganglionar) ou em outro €rg‚o que apresente fun•‚o linf„tica (quando o tumor passa a ser classificado como um linfoma extra-ganglionar). Os linfomas s‚o, portanto, c‹nceres do sistema linf„tico. Como se sabe, o sistema linf„tico transporta um tipo especializado de leuc€citos (os linfócitos) atravƒs dos vasos linf„ticos para todas as partes do corpo, inclusive para a medula €ssea. Dispersos em toda essa rede linf„tica, encontram-se acˆmulos de linf€citos nos linfonodos. As cƒlulas linfomatosas podem estar confinadas num ˆnico linfonodo ou podem disseminar por todo o corpo, para quase todos os €rg‚os (da† a possibilidade da existŽncia de linfomas extra-ganglionares: f†gado, pele, est’mago, pulm‚o, sistema nervoso – este, uma vez presente, muito se associa a infec•‚o por HIV, sendo necess„ria esta investiga•‚o).

C ONSIDERA„ŠES GERAIS Normalmente, o linfoma aparece como uma progress‚o cl†nica iniciada por um g‹nglio que evolui para outros, cursando na forma de uma linfoadenopatia progressiva. Em pacientes com adenopatias, espera-se que 20% das les…es sejam malignas em menores de 30 anos; em pacientes com mais de 50 anos, a propor•‚o de adenopatias malignas ƒ de 60%. Portanto, quando avaliamos linfoadenopatias na popula•‚o, de uma maneira geral, temos: em indiv†duos com atƒ 30 anos, muito provavelmente, esta adenomegalia se trata de um aumento linfonodal reativo, secund„rio a infec•…es ganglionares (toxoplasmose, mononucleose infecciosa, citomegalovirose) ou secund„rio a presen•a de um foco infeccioso ou inflamat€rio pr€ximo (inflama•‚o dent„ria, amigdalite, infec•…es da pele, etc.), em pelo menos 80% dos casos. J„ no que diz respeito a indiv†duos acima de 60 anos, a estat†stica se inverte: em quase 60% dos casos, a adenomegalia ser„ sin’nimo de neoplasia. Independente da idade, ƒ sempre prudente conhecer, pelo menos, dois passos durante a avalia•‚o da linfoadenopatia:  Determinar se a adenopatia ƒ localizada ou generalizada  Conhecer o processo cronol€gico de seu desenvolvimento. A maioria dos linfomas acontece na regi‚o cervical e cef„lica. A doen•a ƒ o terceiro tipo de c‹ncer que mais cresce no mundo, depois do de pele e de pulm‚o. Apesar disso, n‚o existem estat†sticas confi„veis sobre a mesma no Brasil.

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CLASSIFICA„‚O Alƒm da classifica•‚o em ganglionar e n‚o-ganglionar, os linfomas ainda podem ser divididos em dois grandes grupos principais: os linfomas de Hodgkin (mais comumente conhecido como Doen•a de Hodgkin) e os linfomas nãoHodgkin. O linfoma n‚o-Hodgkin apresenta v„rios subtipos, dentre os quais o linfoma de Burkitt e a micose fung€ide. Clinicamente, j„ no in†cio de sua apresenta•‚o, estes dois tipos se diferenciam. Chama aten•‚o a presen•a de linfoadenopatia assimƒtrica no linfoma do tipo Hodgkin (LH) na fase inicial do seu diagn€stico, cursando, geralmente, na forma de adenomegalias retroauriculares, submandibulares ou cervicais anteriores de forma unilateral. J„ os linfomas do tipo n‚o-Hodgkin (LNH) s‚o, j„ de in†cio, simƒtricos, acometendo, ao mesmo tempo, grupos linfonodais bilateralmente. Isso acontece porque as met„stases do LNH acontecem tanto por via linf„tica como por via hematogŽnica, enquanto que no LH, a met„stase se d„, principalmente, por via linf„tica (s€ acontece por via hematogŽnica quando a doen•a j„ ƒ avan•ada). Entretanto, a principal caracter†stica que diferencia o LH do LNH ƒ a presen•a da célula de Reed-Sternberg, espec†fica para o linfoma Hodgkin. Alƒm disso, outros pontos podem diferenciar os dois tipos de linfoma, tais como: Linfoma de Hodgkin Progressão da doença

In†cio mais frequente em linfonodos cervicais, progredindo topograficamente no organismo por contiguidade.

Localização do tumor primário

‡ praticamente sempre nos linfonodos de forma assimƒtrica. Acometimentos extra-nodais significam tumor secund„rio.

Estádio ao diagnóstico

Mais frequentemente I e II.

Biologia da célula neoplásica

Histologia Diagnóstico diferencial Distribuição etária Prognóstico

O tipo predomin‹ncia linfocit„ria nodular ƒ de origem linf€ide B. Nos demais tipos as cƒlulas neopl„sicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) s‚o, segundo novas evidŽncias, de origem linf€ide B (98%) ou raramente T (2%). As cƒlulas neopl„sicas s‚o a minoria (< 1%) em um fundo de cƒlulas reativas (linf€citos, plasm€citos, eosin€filos), na maioria dos casos. Cƒlulas de Reed-Sternberg e anticorpos CD-15 e CD-30 presentes. Bimodal, com pico de acometimento em crian•as e adultos jovens e um pico menor nas faixas et„rias mais avan•adas. ©timo progn€stico

Linfomas não-Hodgkin A progress‚o da doen•a n‚o se faz necessariamente por contiguidade, sendo mais frequentes os casos com acometimento sistŽmico ao diagn€stico, inclusive com leucemiza•‚o. O acometimento linfonodal ƒ simƒtrico, mas n‚o ƒ raro o acometimento prim„rio de €rg‚os extra-nodais, o que ocorre em atƒ 40% dos casos. Os s†tios extra-nodais mais freq•entes s‚o o est’mago, o anel de Waldeyer e a pele. Depende do tipo histol€gico: nos linfomas indolentes e altamente agressivos, geralmente est„dio IV. Nos agressivos, geralmente I, II ou III. S‚o originados em cƒlulas B (maioria no mundo ocidental, cerca de 80-90%), T (cerca de 10 a 20%) ou NK (natural killer, raros). Poucos exemplos de fen€tipo null (n‚o B-n‚o T) As cƒlulas neopl„sicas distribuem-se por todo o tecido acometido, com poucas cƒlulas inflamat€rias reativas, na maioria dos casos. Cƒlulas de Reed-Sternberg e anticorpos CD-15 e CD-30 ausentes. Distribuem-se por todas as faixas et„rias, com predom†nio de diferentes subtipos histol€gicos nas diversas idades. Progn€stico ruim

LINFOMA H ODGKIN O linfoma Hodgkin (LH) ƒ caracterizado, histopatologicamente, pela presen•a de cƒlulas neopl„sicas B (em 98% dos casos), mononucleares (cƒlulas de Hodgkin - CH) ou multinucleadas (cƒlulas de Reed-Sternberg - RS) com infiltrado inflamat€rio n‚o-neopl„sico ao redor (linf€citos T formando rosetas). As cƒlulas RS s‚o cƒlulas multinucleadas grandes, com proeminente nuclƒolo eosinof†lico e aspecto em “olho de coruja” ‘ microscopia €ptica. Apresenta um infiltrado histiocit„rio ao seu redor. Embora as cƒlulas RS n‚o estejam presentes no linfoma n‚o-Hodgkin, elas n‚o s‚o exclusivas do LH, pois podem estar presentes na mononucleose infecciosa, no linfoma imunobl„stico, no c‹ncer de mama, pulm‚o, melanoma, etc.

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As células RS foram mencionadas pela primeira vez em 1900, por Dorothy Reed and Carl Sternberg. A RS origina-se sempre de uma célula B do centro germinativo que possui uma expressão diminuída ou inexistente de imunoglobulinas de superfície sIg (Imunoglobulina de Superfície), característica que fez com que sua origem tenha sido de difícil descoberta. O complexo formado pelas células de Reed-Sternberg e células de Hodgkin é conhecido como células HRS. Além das HRS, são também encontradas misturas de diversos tipos de células do sistema imunológico que se infiltram no tumor, como por exemplo as células L & H (linfócitos e histiócitos) que também se originam de células B. TIPOS DE LINFOMA HODGKIN O LH pode ser classificado em dois tipos, a depender da presença ou não, na imuno-histoquímica, dos dois principais anticorpos que caracterizam o LH, que são os marcadores CD-15 e CD-30:  Predominância Linfocitária Nodular (PL): ocorre em 5% dos casos, e é caracterizado pela ausência de CD-15 e CD-30 (os quais estão, laboratorialmente, negativos).  Linfoma de Hodgkin Clássico (LHC): ocorre em 95% dos casos, quando se tem CD-15+ e CD-30+. O LHC ainda pode ser subclassificado nos seguintes tipos:  Tipo Esclerose Nodular (EN) - 70% (sendo também o mais comum em jovens)  Tipo Celularidade Mista (CM) - 20%  Tipo Depleção Linfocitária (DL) - 5%  Tipo Rico em linfócitos (LHRL) - 5% DADOS EPIDEMIOLÓGICOS Quando se avalia a incidência do LH, observa-se uma curva bimodal, com aumento progressivo até a terceira década (15-35 anos), queda das estatísticas por volta da 4ª década de vida e, após os 45 anos de idade, novo pico (menor que o primeiro). No que diz respeito ao sexo, os homens são mais acometidos do que as mulheres (exceto para o tipo esclerose nodular). QUADRO CLÍNICO  Aumento ganglionar assimétrico (linfonodomegalias unilaterais)  Linfonodos acometidos apresentam consistência endurecida e, geralmente, indolor (a não ser que comprima um nervo).  Sintomas constitucionais (sintomas B): febre (de Pel-Ebstein), perda ponderal, sudorese.  Prurido (já foi considerado um sintoma B).  Sinal de Hoster: compressão ganglionar  Esplenomegalia (não é tão frequente, se apresentando em 40% dos casos e nas formas mais graves)  Massa mediastínica (particularmente no tipo EN)  Síndrome nefrótica (lesão mínima)  Infecções (deficiência na imunidade celular), como Herpes-zoster DIAGNÓSTICO O diagnóstico clínico-laboratorial do LH se baseia nos seguintes dados:  Na doença de Hodgkin, os linfonodos normalmente aumentam de volume lentamente e não produzem dor, sem nenhuma infecção aparente.  Quando os linfonodos permanecem aumentados durante mais de uma semana, o médico pode suspeitar da doença de Hodgkin, especialmente quando o indivíduo também apresenta febre, sudorese noturna e perda de peso.  As alterações das contagens de células sanguíneas e outros exames de sangue podem prover dados que apóiem o diagnóstico, mas, para que ele seja estabelecido de modo definitivo, deve ser realizada uma biópsia do linfonodo afetado, para se verificar a presença de células de Reed- Sternberg.  O tipo de biópsia dependerá do linfonodo que apresenta aumento de volume e da quantidade de tecido necessária para o estabelecimento seguro do diagnóstico. Utilizam-se vários tipos de exames para diagnosticar Doença de Hodgkin. Estes procedimentos permitem determinar seu tipo específico, e esclarecer outras informações úteis para decidir sobre a forma mais adequada de tratamento. A biópsia é considerada obrigatória para o diagnóstico de Doença de Hodgkin. Durante o procedimento, remove-se uma pequena amostra de tecido para análise (em geral, de um gânglio linfático aumentado). Há vários tipos de biópsia:  Biópsia excisional ou incisional: o médico, através de uma incisão na pele, remove um gânglio inteiro (excisional), ou uma pequena parte (incisional);

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Biópsia de medula óssea: retira-se um pequeno fragmento da medula óssea através de agulha. Esse procedimento não fornece diagnóstico da Doença de Hodgkin, mas é fundamental para determinar a extensão da disseminação da doença.

Também são necessários exames de imagem para determinar a localização das tumorações no corpo. Radiografias são empregadas para detectar tumores no tórax; usando-se Tomografia Computadorizada, são obtidas imagens detalhadas do corpo sob diversos ângulos. Já a Ressonância Magnética utiliza ondas magnéticas e de rádio para produzir imagens de partes moles e órgãos; e na Cintilografia com Gálio, uma substância radioativa, ao ser injetada no corpo do paciente é atraída para locais acometidos pela doença. Atualmente, o PET-Scan (tomografia por emissão de prótons) é bastante utilizado, e substituiu a linfangiografia, um exame invasivo antigamente utilizado para avaliação linfonodal. Além disso, são utilizados outros tipos de exames que ajudam a determinar características específicas das células tumorais nos tecidos biopsiados. Estes testes incluem:  Estudos de citogenética para determinar alterações cromossômicas nas células;  Imunohistoquímica, na qual anticorpos são usados para distinguir entre vários tipos de células cancerosas, como o CD-15 e o CD-30;  Estudos de genética molecular, que são testes de DNA e RNA altamente sensíveis para determinar traços genéticos específicos das células cancerosas. ESTADIAMENTO Após reunir todas as informações disponíveis nos testes diagnósticos, procede-se o estadiamento da doença, ou seja, determinar o quanto se disseminou. Existem quatro estágios, correspondendo o estágio I à doença mais limitada, e o estágio IV, à mais avançada.  Estadio I: uma região linfonodal comprometida.  Estadio II: duas ou mais regiões linfonodais comprometidas do mesmo lado do diafragma (supra ou infra-diafragmática).  Estadio III: mais de duas regiões linfonodais comprometidas, dos dois lados do diafragma (supra e infra-diafragmática).  Estadio IV: doença com infiltração (metástase) de medula óssea, de pulmão ou hepática. Também é agregada uma subdivisão destes estágios aos pacientes com certos sintomas relacionados à doença, chamados sintomas B (tais como febre, sudorese, perda de peso significativa). Exemplo: se um paciente tem doença avançada (estágios III ou IV), e tem sintomas B, determina-se o estadiamento como IIIB ou IVB. Para os pacientes sem sintomas B, classifica-se como subestadiamento A (IA, IIA ou IIIA). TRATAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN O tratamento do LH consiste em, basicamente, poliquimioterapia, associada ou não à radioterapia. Dependendo do estágio da doença no momento do diagnóstico, pode-se estimar o prognóstico do paciente com o tratamento. Desta forma, temos:  Quimioterapia (QT): consiste na primeira linha de tratamento, devendo-se dar preferência ao esquema ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina), de 4 a 8 ciclos (cada ciclo é constituído por 2 infusões com intervalos de 15 dias entre elas). Seu uso deve ser associado à radioterapia para estadiamentos iniciais (I a II) ou isolado, para estadiamentos mais avançados (III a IV).  Radioterapia (RT): a RT deve ser associada a QT para os estadios iniciais (estadio I até IIB). Para os estádios acima de IIIA (inclusive), faz-se apenas 8 ciclos de QT, sem radioterapia.  Transplante de medula-óssea (TMO) autólogo: na recidiva.  Novas perspectivas: atualmente, vem-se se estudando o tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD-30. PROGNÓSTICO De um modo geral, o LH tem uma boa resposta ao tratamento, apresentando sobrevida média em 5 anos de 50%-90%. Os principais fatores relacionados ao prognóstico da doença são:  Estadio  VHS  Tipo celular do LH: os tipos Esclerose Nodular e  Presença de sintomas B Celularidade Mista apresentam melhores  Idade respostas ao tratamento do que o tipo Depleção  Bulky (Tumor > 10 cm) Linfocitária.

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LINFOMA N‚O-H ODGKIN O linfoma n‚o-Hodgkin (LNH) constitui um grupo de doen•as malignas originadas das cƒlulas linf€ides dos linfonodos ou de qualquer outro €rg‚o. Neste tipo de linfoma, s‚o mais comuns a presen•a de tumores s€lidos do sistema imune extra-ganglionares. A diferen•a b„sica do LNH para o LH ƒ a ausŽncia das cƒlulas de RS. H„ duas vertentes para o Linfoma n‚o-Hodgkin: uma indolente (tambƒm chamado de baixo grau ou de crescimento lento) e outra agressiva (tambƒm chamado de alto grau ou de crescimento r„pido), de modo que em 3 meses, em mƒdia, o paciente evolui para €bito. Trata-se de um tumor que compromete o sistema linf„tico e que apresenta cerca de 20 tipos, que podem ser diferenciados ou classificados por meio do exame da imunohistoqu†mica. ETIOPATOGENIA E FATORES DE RISCO Embora n‚o se saiba ao certo a causa do LNH, alguns fatores de risco s‚o apontados, tais como:  Anormalidades do sistema imune heredit„rias.  Anormalidades do sistema imune adquiridas, como a AIDS, podem predispor o surgimento de clones neopl„sicos (degenera•‚o ganglionar corticobasal – DGCB – prim„ria do SNC).  A infec•‚o pelo vírus de Epstein-Barr (EBV) pode estar associada em mais de 95% dos casos de linfoma de Burkitt endŽmico e em 40% dos casos espor„dicos de linfoma de Burkitt.  A infec•‚o pelo v†rus linfotr€pico de cƒlulas T humanas (HTLV-1) est„ relacionada leucemia ou linfoma de cƒlulas T do adulto (ATLL). Este HTLV-1, alƒm de se associar com doen•as neopl„sicas hematol€gicas, pode estar associado a doen•as neurol€gicas (paraparesia esp„stica tropical) e a uve†tes.  Infec•…es por Helicobacter pylori est‚o associadas a linfomas g„stricos associados a mucosa (MALT).  Exposi•‚o ambiental e ocupacional  Herbicidas  Radia•‚o Ionizante  Quimio e radioterapia para tratamento de LH aumentam em atƒ 20x os riscos para LNH. TIPOS DE LINFOMA NÃO-HODGKIN Segundo a Organiza•‚o Mundial de Saˆde, os linfomas n‚o-Hodgkin (LNH) incluem mais de 20 subtipos, com aspectos cl†nicos, morfol€gicos, imunogenƒticos diferenciados, refletindo o est„gio de matura•‚o das cƒlulas linf€ides B e T no qual a neoplasia se instala. Os principais, s‚o:  Difuso de grandes cƒlulas B - 31%  Linfoma folicular - 22%  Linfoma linfoc†tico - 6%  Linfoma de cƒlulas do manto - 6%  Linfoma de cƒlulas T perifƒricas - 6%  Linfoma MALT 1

OBS : Quanto ao n†vel de agressividade, diz-se que os linfomas agressivos s‚o aqueles classificados como difusos (como o linfoma difuso de grandes cƒlulas B), pois realizam mitoses muito rapidamente. Os linfomas de padr‚o folicular, geralmente, s‚o tumores indolentes e de baixo n†vel de crescimento, isto ƒ: apresentam baixo †ndice mit€tico. Como se sabe, a quimio e a radioterapia tŽm como alvo principal as cƒlulas de alto poder mit€tico, o que faz com que os linfomas difusos, embora sejam mais agressivos, apresentem boa resposta ao tratamento (muito embora, possam apresentar mais recidivas). J„ o linfoma folicular, como apresenta pouco potencial mit€tico, pode responder pouco a quimio e radioterapia, indica-se, apenas, o acompanhamento cl†nico do paciente, a depender do seu quadro cl†nico. 2 OBS : O linfoma de cƒlulas do manto, embora tenha um baixo n†vel de crescimento, ƒ incur„vel, mesmo optando por transplante de medula €ssea, apresentando recidivas constantes. QUADRO CLÍNICO  Sintomas constitucionais (sintomas B): febre, perda ponderal, sudorese.  Linfonodomegalias geralmente indolores e de forma mais disseminada  Esplenomegalia mais frequente (50%)  Envolvimento do SNC (5%-10%), principalmente na presen•a de infec•‚o por HIV.  Envolvimento do TGI (15% dos casos)  Doen•as auto-imunes (Anemia hemol†tica auto-imune, leucemia linf€de cr’nica, pˆrpura trombocitopŽnica idiop„tica) Com muita frequŽncia, os pacientes n‚o apresentam sintomas quando o linfoma n‚o-Hodgkin ƒ diagnosticado. Ele ƒ frequentemente descoberto durante um exame f†sico pelo mƒdico, ou em uma investiga•‚o de qualquer outro quadro, como exame de sangue ou radiografia do t€rax.

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Em pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente, que cresce lentamente e geralmente não causa sintomas durante um longo período, é comum que esse atraso diagnóstico ocorra. CLASSIFICAÇÃO 1 Como vimos a propósito da OBS , os Linfomas Não-Hodgkin são agrupados de acordo com o tipo de célula linfóide, se linfócitos B ou T. Também são considerados tamanho, forma e padrão de apresentação na microscopia. Para tornar a classificação mais fácil, os linfomas podem ser divididos em dois grandes grupos: indolentes e agressivos. Se os linfonodos afetados apresentam algo parecido com sua disposição normal de células quando visualizados ao microscópio, o linfoma será do tipo folicular. Caso contrário, ele será difuso. Em geral, os linfomas foliculares tendem a pertencer mais à classificação indolente, enquanto os linfomas difusos tendem a pertencer à classificação agressiva. Os linfomas indolentes têm, portanto, um crescimento relativamente lento. Os pacientes podem apresentar-se com poucos sintomas por vários anos, mesmo após o diagnóstico. Entretanto, a cura nestes casos é menos provável do que nos pacientes com formas agressivas de linfoma. Estes últimos podem levar rapidamente ao óbito se não tratados, 1 mas, em geral, são mais curáveis (por motivos já explicados na OBS ). Os linfomas indolentes correspondem aproximadamente a 40% dos diagnósticos, e os agressivos, aos 60% restantes. ESTADIAMENTO O estadiamento do LNH se faz da mesma forma do LH. Com isso, são estabelecidos 4 estágios, indo de I a IV. No estágio I observa-se envolvimento de apenas um grupo de linfonodos. Já no estágio IV temos o envolvimento disseminado dos linfonodos. Além disso, cada estágio é subdividido em A e B (exemplo: estágios IA ou IIB). O "A" significa assintomático, e para pacientes que se queixam de febre, sudorese ou perda de peso inexplicada, aplica-se o termo "B". TRATAMENTO A maioria dos linfomas é tratada com quimioterapia, radioterapia, ou ambos. A imunoterapia está sendo cada vez mais incorporada ao tratamento, incluindo anticorpos monoclonais e citoquinas, isoladamente ou associados à quimioterapia. Podemos lançar mão do seguinte protocolo de tratamento:  Indolentes:  Radioterapia (RT); e  Quimioterapia:  Ciclofosfamida + Fludarabina + Rituximab; ou  COP (Ciclofosfamida, Oncovin, Prednisona); ou  CHOP (Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, Oncovin, Prednisona); ou  Clorambucil + Rituximab (anti-CD20)  Rituximabe: usado em linfomas B CD20+ 

Agressivos: quimioterapia com R-CHOP (Rituximab + Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, Oncovin, Prednisona). O Rituximab é importante no tratamento dos linfomas difusos de grandes células B.



Outros protocolos: Burkitt, MALT, Manto, DGCB Primário de SNC, Linfoblástico.

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Cirurgia: raramente a cirurgia é um meio de cura do linfoma não-Hodgkin. Há três razões que justificam a sua utilização:  Obtenção de uma amostra de tecido para ajudar no diagnóstico ou estadiamento (uma biópsia).  Remoção de um órgão muito afetado pelo linfoma (mais frequentemente o baço).  Redução do volume do linfoma antes da aplicação de outros tratamentos, especialmente no caso de linfoma não-Hodgkin agressivo envolvendo os intestinos.

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Indicações para TMO:  Recaída após remissão completa (RC)  Pacientes que respondem a QT de 2ª linha  Pacientes com remissão parcial não refratários a QT  Linfoma do Manto, se o paciente for jovem

FATORES DE MAU PROGNÓSTICO  Idade > 60 anos  Estágios III/IV  Dois ou mais sítios extranodais (ex: SNC)  DHL elevada

  

Massas > 10 cm B2 microglobulina elevada Hemoglobina < 12 g/dL

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CLASSIFICAÇÃO DO LNH SEGUNDO A PRESENÇA DOS MARCADORES (IMUNO-HISTOQUÍMICA)  CD20+/CD19+/CD22+  Cƒlula B  CD3+/CD4+/CD8+/CD7+  Cƒlula T  LNH Difuso de grandes cƒl. B  mais comum  Ciclina D1+  Linfoma do Manto  Altera•…es de gene c-myc  Burkitt  Marcadores tumorais  DHL, B2-microglobulina 3

OBS : Considera-se, de um modo geral, os linfomas de cƒlulas T como sendo de pior progn€stico. O linfoma cut‹neo, entretanto, embora seja um linfoma de cƒlulas T e seja incur„vel, mas apresenta curso cr’nico. Na maioria das vezes, os linfomas de cƒlulas B apresentam bom progn€stico, com exce•‚o apenas para o linfoma do Manto e o linfoma difuso de grandes cƒlulas B, que apresentam mau progn€stico. LINFONA NÃO-HODGKIN T CUTÂNEO O LNH cut‹neo consiste em um grupo heterogŽneo de LNH de cƒlulas T maduras com envolvimento prim„rio cut‹neo. Os tipos mais frequentes s‚o Micose Fungóide e Síndrome de Sézary. Clinicamente, se apresentam como uma condi•‚o de evolu•‚o lenta, caracterizada por les…es maculares por vezes pruriginosas (esta fase pode durar meses ou anos) podendo evoluir para placas infiltradas. A fase tumoral pode cursar com ou sem ulcera•‚o. A eritrodermia esfoliativa tambƒm ƒ comum. O diagn€stico pode ser obtido atravƒs da bi€psia de pele. Na s†ndrome de Sƒzary, ocorre linfoma generalizado de cƒlulas T maduras. No hemograma, encontram-se cƒlulas neopl„sicas no sangue, eritrodermia, linfonodomegalia, alopecia, onicodistrofia, prurido intenso, hiperceratose palmo-plantar (variante sistŽmica da micose fung€ide). A presen•a de células de Sézary, grandes cƒlulas T com nˆcleo cerebriforme no sangue perifƒrico (m†nimo de 1000 cƒlulas/mm¦), confirma o diagn€stico.Na imunofenotipagem, podemos encontrar marcadores CD3+ (a maioria tem CD4+ e CD7-). LEUCEMIA LINFOMA DE CÉLULAS T DO ADULTO A leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) ƒ um raro tipo de c‹ncer das cƒlulas T do sistema imune. Acredita-se que a causa desta doen•a ƒ a infec•‚o pelo v†rus HTLV-1 (v†rus linfotr€pico de cƒlulas T humanas do tipo I), um retrovirus C linfotr€pico. Alƒm da ATLL, o HTLV-1 pode estar associado a doen•as neurol€gicas (paraparesia esp„stica tropical) e a uve†tes. A leucemia ATLL ƒ normalmente um linfoma n‚o-Hodgkin muito agressivo com nenhuma aparente caracter†stica histol€gica a n‚o ser pelo padr‚o difuso e um fen€tipo cƒlula T madura. Os linf€citos leucŽmicos circulantes tŽm nˆcleo irregular. A ATLL ƒ uma doen•a incur„vel. ‡ uma doen•a endŽmica no Jap‚o, Caribe e šfrica Central. Acomete, principalmente, adultos jovens (mƒdia de 55 anos), constituindo menos de 10% dos LNH. A maioria dos indiv†duos que desenvolvem esta doen•a, foram infectados na fase neonatal durante a amamenta•‚o, quando, pelo leite materno, a m‚e passa linf€citos ativados para o filho (geralmente, a transmiss‚o por via sexual ou oral faz desenvolver a forma neurol€gica da doen•a). Por se desenvolver apenas na fase adulta, diz-se que o HTLV-1 tem um longo per†odo de latŽncia. Quanto as variadas apresenta•…es cl†nicas do ATLL, temos: 1. Aguda (doen•a sistŽmica): linfocitose, rash cut‹neo, linfadenopatia generalizada, hipercalcemia, sintomas constitucionais, hepatoesplenomegalia, DHL elevado 2. Linfomatosa (linfoma propriamente dito): linfadenopatia sem linfocitose. 3. Forma Cr’nica: les…es de pele, ausŽncia de hipercalcemia, linfocitose 4. Smoldering: < 5% de LT neopl„sicos no SP, pode ter les…es cut‹neas ou pulmonares (ausŽncia de hipercalcemia, linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia, DHL normal)

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O diagn€stico da ATLL se d„ atravƒs dos seguintes meios: Morfologia de sangue periférico: presen•a de linf€citos com nˆcleo irregular/polilobado, como “cƒlulas em couve-flor” (ou flower-cells), sendo este um achado caracter†stico (espec†fico) da ATLL. Imunofenotipagem: CD3+, maioria CD4 +/CD8 -; CD 25+, CD7-

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LINFOMA DE BURKITT O Linfoma de Burkitt (anteriormente denominado Linfoma Não-Hodgkin de alto grau de pequenas células não-clivadas) é uma neoplasia de células B maduras altamente agressiva que acomete mais a faixa etária pediátrica, sendo endêmico em regiões africanas. Os cortes histológicos do tumor podem apresentar aspecto de "céu estrelado" (starry sky). Existe associação entre a infecção pelo vírus EpsteinBarr (EBV) e o desenvolvimento do linfoma de Burkitt. Muitas vezes apresenta-se com doença extranodal. Seus portadores podem apresentar acometimento de estruturas ósseas, com lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido. Pode acometer ainda diversas estruturas, incluindo rins e ovários.

ASSOCIA„‚O ENTRE L INFOMA E AIDS A incidência de linfoma em pacientes com AIDS (e em outras imunodeficiências) é maior que na população em geral e, geralmente, apresentam-se associados a baixas contagens de CD4. Em alguns casos, o diagnóstico da neoplasia antecede, até mesmo, o diagnóstico da infecção pelo HIV. No que diz respeito à infecção pelo HIV e o tipo de linfoma, temos:  LNH: Burkitt, LNH primário de sistema nervoso central, DGCB e primário de serosas.  LH: Celularidade mista e depleção linfocitária são mais comuns (associado a melhores contagens de CD4). Quadros em que há associação entre linfoma e AIDS, há um maior acometimento extra-nodal. A terapia com esquema ARV diminui incidência e melhora prognóstico.

DIAGN•STICOS DIFERENCIAIS DOS LINFOMAS  Doenças infecciosas  Citomegaloviroses  Toxoplasmose  Mononucleose  Tuberculose  Linfonodo reativo por infalamação (reação leucemóide)

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MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA DISTÚRBIOS PLASMOCITÁRIOS E MIELOMA MÚLTIPLO (Professora Flávia Cristina Fernandes Pimenta) O mieloma mˆltiplo ƒ uma neoplasia dos plasm€citos. Corresponde a cerca de 10% do total dos c‹nceres hematol€gicos. Esta doen•a em geral desenvolve-se a partir de uma condi•‚o prƒ-maligna assintom„tica chamada de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). A GMSI ƒ identific„vel em cerca de 3% da popula•‚o acima dos 50 anos. Esta condi•‚o evolui para mieloma mˆltiplo na taxa de cerca de 1% ao ano.

C ONSIDERA„ŠES GERAIS Plasm€citos s‚o cƒlulas sangu†neas antiinflamat€rias que se originam na diferencia•‚o dos linf€citos B que chegam atƒ os tecidos conjuntivos atravƒs do sangue. Depois da diferencia•‚o, os plasm€citos apresentam a capacidade de produzir anticorpos contra subst‹ncias e organismos estranhos que casualmente invadam o tecido conjuntivo. Anticorpos (Ac), imunoglobulinas (Ig) ou gamaglobulinas s‚o glicoprote†nas sintetizadas e excretadas pelos plasm€citos, presentes no plasma, tecidos e secre•…es que atacam prote†nas estranhas ao corpo, chamadas de ant†genos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Estas glicoprote†nas s‚o molƒculas com estrutura tridimensional, dotadas de duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. H„ cinco classes de imunoglobulina com fun•‚o de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biol€gicas, localiza•…es funcionais e habilidade para lidar com diferentes ant†genos. O mieloma mˆltiplo pode ser caracterizado pelo aumento da s†ntese de IgG, IgA e, raramente, de IgD e IgE. Quando h„ aumento de IgM, h„ uma outra doen•a plasmocit„ria, que ƒ a macroglobulinemia de Waldenstrªm. O termo gamopatia monoclonal diz respeito ao fen’meno em que ocorre um clone anormal de plasm€citos que surge na medula €ssea e, ap€s se dividir por mitose, passa a produzir um ˆnico tipo de imunoglobulina (caracterizando o “aumento monoclonal” desta imunoglobulina espec†fica), sendo o aumento monoclonal da IgG a mais comum. Desta forma, o plasm€cito est„ condicionado a produzir apenas um tipo de IgG; e, como resultado disso, haver„ um grande 1 pico de base estreita na eletroforese de prote†nas na parte espec†fica de IgG (ver OBS ), semelhante ao da albumina. OBS1: A eletroforese de prote†nas (EFP) no soro ƒ uma tƒcnica simples para separar e quantificar as prote†nas do soro. ‡ o teste de triagem mais utilizado para investiga•‚o de anormalidades das prote†nas sƒricas. Em condi•…es normais, s‚o separadas cinco bandas do soro: albumina, alfa-1, alfa-2, beta e gamaglobulinas. O aumento das gamaglobulinas significa uma gamopatia, que pode ser do tipo policlonal (aumento causado pela produ•‚o de v„rios tipos de imunoglobulinas, mostrando-se como um pico difuso; ƒ t†pico de infec•…es e hepatopatias) ou monoclonal (aumento inerente a apenas um tipo de imunoglobulina, sendo caracter†stica do mieloma mˆltiplo e do calazar, se apresentando na forma de um pico de base estreita, semelhante ‘ curva da albumina). OBS2: O pico de base estreita representado pela EEP pode ser referido como “prote†na M” (M, de monoclonal).

C ONCEITO DE MIELOMA M‹LTIPLO O mieloma ƒ um c‹ncer que se desenvolve na medula €ssea, devido ao crescimento descontrolado de cƒlulas plasm„ticas. Embora seja mais comum em pacientes idosos, h„ cada vez mais jovens desenvolvendo a doen•a. Como se sabe, existe uma cadeia leve para cada cadeia pesada das imunoglobulinas. Nesta doen•a, formam-se mais cadeias leves do que pesadas. Este excesso de cadeias leves, na ausŽncia n‚o contra-balanceada de cadeias pesadas, faz com que essas cadeias deixem os plasm€citos e v‚o para o sangue e, do sangue, para urina (antigamente, identificava-se na urina a presen•a da cadeia leve de imunoglobulina monoclonal com a denomina•‚o Proteína de Bence Jones). Atualmente, identifica-se este aumento urin„rio de cadeia leve de imunoglobulina monoclonal atravƒs da eletroforese de prote†nas urin„rias, identificando-se cadeias kappa (κ) ou lambda (λ).

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FISIOPATOLOGIA DO MIELOMA M‹LTIPLO O mieloma mˆltiplo ƒ desencadeado por altera•…es plasmocit„rias, que fazem com que a medula €ssea promova uma prolifera•‚o an’mala de plasm€citos monoclonais. A partir da†, trŽs fen’menos b„sicos ocorrem e originam as caracter†sticas cl†nicas do mieloma:  A produ•‚o de FAOS (fator ativador de osteoclastos) estimula a a•‚o dos osteoclastos, cƒlulas que passam a produzir les…es osteol†ticas em “saca-bocado” nos ossos por retirada material mineral, retirando o c„lcio dos ossos e jogando-o no sangue perifƒrico. Deste evento fisiopatol€gico, temos a presen•a de les…es osteol†ticas em ossos (evidenciadas por radiografia simples ou tomografia), associada a dor €ssea, fraturas patol€gicas e hipercalcemia. A longo prazo, este distˆrbio metab€lico pode predispor ‘ insuficiŽncia renal.  A imunoglobulina an’mala passa a eliminar cadeias leves no plasma (promovendo a prote†na M ‘ eletroforese) e, consequentemente, na urina (o que caracteriza a prote†na de Bence Jones, que v‚o ser filtradas pelo glomƒrulo e predispor ou piorar a insuficiŽncia renal). Esta prote†na de Bence Jones ainda pode promover infiltra•…es viscerais, causando a amiloidose.  A prolifera•‚o an’mala de plasm€citos monoclonais na medula €ssea ainda pode levar ‘ anemia (sendo este o principal sintoma). 3

OBS : ‡ v„lido lembrar que a simples osteopenia n‚o d€i; e, desta forma, se o paciente apresenta osteopenia e, eventualmente, dor, muito provavelmente, existe uma fratura patol€gica concomitante. Alƒm da fratura patol€gica, outras duas situa•…es podem promover dor €ssea associada a osteopenia: presen•a de met„stases para ossos ou presen•a de mieloma. A dor do c‹ncer, geralmente, ƒ uma dor noturna.

QUADRO CLƒNICO  Alterações Ósseas. A destrui•‚o €ssea acentuada ocasionada pelos plasm€citos neopl„sicos leva, com frequŽncia, a dores €sseas, fraturas patol€gicas, hipercalcemia e anemia.  Infecções. Podem ocorrer infec•…es recorrentes, em parte devido ‘ produ•‚o diminu†da de imunoglobulinas normais, contrastando com o excesso do componente monoclonal anormal, caracterizando um quadro de imunossupress‚o. As s†ndromes infecciosas constituem a principal causa de morte por mieloma mˆltiplo. Os germes mais frequentemente envolvidos com tais s†ndromes s‚o: S. pneumoniae; Gram negativos; Haemophilus influenza; S. aureus.  Sinais de insuficiência renal. Ocorre dano aos tˆbulos renais em decorrŽncia da proteinˆria e da hipercalcemia. O rim do mieloma apresenta uma disfun•‚o tubular proximal, sendo inerente ‘s seguintes causas: hipercalcemia, nefropatia por „cido ˆrico e amiloidose (pela infiltra•‚o renal da prote†na de Bence Jones).  Anemia. A anemia pode ser ocasionada tanto pela infiltra•‚o neopl„sica da medula €ssea quanto pela diminui•‚o dos n†veis de eritropoetina em decorrŽncia da insuficiŽncia renal.  Sintomas neurológicos. Radiculopatia ƒ a complica•‚o neurol€gica mais comum.

A CHADOS LABORATORIAIS  Anemia normocr’mica normoc†tica  Fen’meno de Rouleaux: empilhamento de hem„cias (ou “hem„cias em fila”), caracterizando disproteinemias. Tambƒm pode estar presente em doen•as infecciosas (mas no mieloma, n‚o h„ febre, normalmente).  VHS elevada  Beta-2-microglobulina elevada  Hipercalcemia  Creatinina > 2mg/dL  Fosfatase alcalina normal  Hipergamaglobulinemia  Hipoalbuminemia

DIAGN•STICO  Clínico: quadro cl†nico previamente citado em pacientes com mais de 60 anos ƒ um dado bastante sugestivo.  Eletroforese de proteínas séricas e urinárias: pode mostrar:  Pico monoclonal de IgG (60%); IgA (20%)  Presen•a de cadeia leve na urina (cadeia monoclonal κ ou λ).  Imunofixação de proteínas séricas e urinárias: confirma•‚o da clonalidade  Mielograma: infiltra•‚o por plasm€citos.  Radiografia simples: podemos estabelecer radiografias de todo o esqueleto na busca de les…es l†ticas (a presen•a de les…es em “saca-bocado” em pelo menos trŽs ossos diferentes confirma o diagn€stico).

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Radiografia simples mostrando importantes les…es em “saca-bocado” no cr‹nio. As manchas escuras mostram les…es na forma de eros…es €sseas.

Eletroforese de prote†nas mostrando pico monoclonal de IgGκ, mostrando um gr„fico semelhante ‘ albumina.

Fen’meno de Rouleaux: hem„cias empilhadas, hem„cias em corrente ou hem„cias em fileira.

Presen•a de plasm€citos no aspirado de medula €ssea.

DIAGN•STICO DIFERENCIAL  Osteoporose (osteopenia)  Anemias de uma forma geral  Macroglobulinemia de Waldenstron

 

Hiperparatiroidismo Met„stases €sseas de neoplasias de tire€ide, de mama, de pr€stata, etc.

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CLASSIFICA„‚O DIAGN•STICA DA G AMOPATIA MONOCLONAL E DO MIELOMA M‹LTIPLO A classificação da gamopatia monoclonal e do mieloma múltiplo deve ser um fluxograma, que segue:

1. a) Há um pico monoclonal? Sim.  Gamopatia monoclonal: presença de pico monoclonal. 1. b) Há sintomas de mieloma múltiplo? Sim.  Gamopatia monoclonal sintomática: presença de pico monoclonal associado a sintomas sugestivos de mieloma múltiplo (anemia, IR, Hipercalcemia, doença óssea, hiperviscosidade). Deve-se fazer mielograma para avaliar a presença de mieloma. 1. c) Há alterações plasmocitárias? Sim.  Mieloma múltiplo sintomático: mielograma mostrando mais de 10% plasmócitos com presença de sintomas. Neste caso, deve-se estabelecer o tratamento para mieloma.

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2. a) H„ pico monoclonal? Sim. 2. b) H„ sintomas de mieloma mˆltiplo? N‚o.  Gamopatia monoclonal assintomática: presen•a de pico monoclonal e ausŽncia de sintomas sugestivos de mieloma mˆltiplo (anemia, IR, Hipercalcemia, doen•a €ssea, hiperviscosidade). Deve-se fazer mielograma para avaliar a presen•a de mieloma. 2. c) H„ altera•…es plasmocit„rias?  > 10%?  Mieloma múltiplo assintomático ou indolente: mielograma mostrando mais de 10% plasm€citos sem sintomas. Neste caso, deve-se proceder com avalia•‚o criteriosa do paciente (reavaliando de 3 em 3 meses), no intuito de identificar eventual aumento da plasmocitose ou altera•…es da fun•‚o renal, evitando maiores complica•…es (muito embora, pacientes com mieloma mˆltiplo indolente quase nunca evoluem para a forma sintom„tica da doen•a).  

< 10%? Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): presen•a de pico monoclonal associado a mielograma mostrando menos de 10% plasm€citos. Deve-se estabelecer acompanhamento com eletroforese e imunofixa•‚o.

3. a) H„ pico monoclonal? N‚o.  Gamopatia Monoclonal aparentemente ausente: em atƒ 17% dos casos, o mieloma pode n‚o alterar a eletroforese (por apresentar mieloma de cadeias leves). 3. b) H„ sintomas de mieloma mˆltiplo? Sim.  Mieloma múltiplo como possível hipótese 3. c) H„ altera•…es plasmocit„rias?  > 10%?  Mieloma não secretor: presen•a de mais de 10% plasm€citos (ocorre em menos de 1% dos casos).  

< 10%? Gamopatia monoclonal descartada: quando h„ menos de 10% de plasm€citos.

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OBS : O plasmocitoma ƒ a neoplasia benigna ou maligna dos plasm€citos. O plasmocitoma benigno localiza-se geralmente nas cavidades nasais, na faringe e na traquƒia, enquanto o maligno, mais frequente, afeta os ossos. Diferentemente do mieloma mˆltiplo, o plasmocitoma maligno caracteriza-se por ser um tumor €sseo bem localizado.

TRATAMENTO O tratamento do mieloma mˆltiplo deve levar em considera•‚o a idade e o quadro cl†nico do paciente. De um modo geral, os tratamentos dispon†veis para o mieloma mˆltiplo, que atƒ o momento visam o controle dos sintomas, s‚o:  Quimioterapia  Radioterapia  Interferon alfa (como tratamento de manuten•‚o)  Transplante de medula €ssea e transplante de cƒlulas tronco-perifƒricas (TCTP).  Controle das complica•…es: devemos prevenir ou tratar as seguintes complica•…es:  Infec•…es  Compress‚o neurol€gica  Hipercalcemia  Dor €ssea refrat„ria  Uremia  S†ndrome de hiperviscosidade Paciente com menos de 65 anos e boa condição clínica      

Considerada doen•a incur„vel Objetivo: Candidatos a TMO aut€logo (terapia com maior impacto na doen•a atƒ ent‚o) Indu•‚o: altas doses de dexametasona +/- Talidomida – atƒ resposta Consolida•‚o: TMO aut€logo Promessa: Bortezomide (Velcade) Experiemental: TMO alogŽnico (ˆltimo recurso)

Paciente com mais de 65 anos, péssimas condições clínicas, comorbidades  Objetivo: Controle da doen•a  Drogas:  Drogas alquilantes como Melfalan com cortic€ide (dexametasona ou prednisona)  Talidomida (deve-se evitar na presen•a de neuropatias)  Bortezomide (deve-se evitar na presen•a de diabetes)

TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES  Hipercalcemia: Hidrata•‚o; Cortic€ide; Pamidronato ou šcido Zoledr’nico; Calcitonina; Mitramicina.  Síndrome de Hiperviscosidade: Plasmafƒrese  Infecções: antibi€ticos.

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