FARMACO IV_ABRAFARM 10 03 18 ANTIBIOC

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CONCURSO FARMÁCIA FORÇAS ARMADAS 2018

FARMACOLOGIA:

FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTIMICROBIANOS Profa. Dra. Mariana Martins Gomes Pinheiro 2018

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AGENTES ANTIMICROBIANOS ➢

Interferem na síntese ou ação do folato

➢

Interferem na síntese de peptideoglicanos

➢

Afetam a síntese de proteínas bacterianas

➢

Inibem a função do DNA

➢

Alteram a permeabilidade da membrana celular

Profa Mariana Martins

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Agentes Antimicrobianos que Interferem na Síntese ou Ação do Folato Sufonamidas (Sulfacitina, Sulfametoxazol, Sulfapiridina, Sulfadiazina)  bacteriostática

Semelhança estrutural com o PABA necessário para a formação do ácido diidrofólico essencial para a síntese de purinas e ácidos nucléicos Profa Mariana Martins

3

Trimetoprima  Inibidor da diidrofolato redutase / Ação Bacteriostática Semelhança estrutural com o componente pteridina do folato

Profa Mariana Martins

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Antimicrobiano

Efeitos Indesejáveis •

•

Sulfonamidas

•

•

•

Trimetoprima

Uso Clínico

Hepatite, hipersensibilidade (enxaqueca, febre, reações anafilácticas), erupções cutâneas e das mucosas; Depressão da medula óssea; Cristalúria (trissulfapirimidina= sulfadiazina, sulfametazina, sulfamerazina); Distúrbios hematopoiéticos (anemia, granulocitopenia, trombocitopenia)

•

Desenvolvimento de anemia decorrente da deficiência de

•

•

• •

Queimaduras infectadas (sulfadiazina) Infecções urinárias (sufissoxazol, sulfametoxazol) Conjutivite bacteriana (sulfacetamida) Tratamento da malária por P. falciparum reistente à cloroquina (sulfadoxina + pirimetamina) Infecções do trato urinário e vias respiratórias

folato

Profa Mariana Martins

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Indicações Clínicas – Sulfametoxazol + Trimetoprima

Profa Mariana Martins

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Agentes Antimicrobianos que Interferem na Síntese de Peptideoglicanos

➢ Penicilinas ➢ Cefalosporinas

➢ Vancomicina

Profa Mariana Martins

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Compostos Betalactâmicos Constituem um grupo de antibióticos caracterizado pela presença de um grupamento químico denominado anel -lactâmico.

Lactamase

Este grupamento é o responsável pela atividade antimicrobiana e seu rompimento resulta na perda completa da ação antibiótica Profa Mariana Martins

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Antimicrobianos betalactâmicos são análogos do substrato D-Ala-D-Ala e ligam-se covalentemente ao sítio ativo da PBP = inibição da transpeptidação

Bloqueio da síntese peptideoglicano

MORTE CELULAR

Alvos adicionais: Proteínas Ligação da Penicilina (PBP) Profa Mariana Martins

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Penicilinas 1) Penicilina G (Benzilpenicilinas / Fenoximetilpenicilinas) Sensível à hidrólise pela -lactamase Administração injetável preferencial Pouca absorção VO e tempo meia-vida curto

Biodisponibilidade Formulações para retardar a absorção

Profa Mariana Martins

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2) Penicilina antiestafilococos (Nafcilina) Resistente à -lactamase estafilocócica Absorção irregular Forte ligação com ptns plasmáticas 3) Penicilinas de espectro ampliado (Amoxicilina, Ampicilina) e antipseudomonas (Ticarcilina) Administração VO, absorção afetada por alimento, exceto amoxicilina Sofre destruição pela -lactamase Mais ativa contra bactérias Gram (–) Infecção vias urinárias e respiratórias Ticarcilina mais pontal contra infecções por Pseudomonas 4) Penicilina resistente à -lactamase (Flucloxacilina)

Profa Mariana Martins

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▪ -

Efeitos Indesejáveis das Penicilinas: Hipersensibilidade (determinantes antigênicos = ÁCIDO PENICILÓICO) Choque anafilático e reações cutâneas Desconforto TGI com altas doses

Profa Mariana Martins

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Inibidores da -lactamase Ácido Clavulânico Sulbactam Tazobactam Associações : Amoxicilina + Ácido Clavulânico (VO)

CLAVULANATO

Amoxicilina + Sulbactam Ampicilina + Sulbactam

SULBACTAM

Ticarcilina + Ácido Clavulânico

Piperacilina + Tazobactam TAZOBACTAM

Profa Mariana Martins

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Cefalosporinas Núcleo: ácido 7-aminocefalosporânico Radicais efeito terapêutico e toxicidade Mais estáveis que as penicilinas frente a -lactamase bacteriana (espectro mais amplo) Não ativas contra enterococos e Listeria ▪ Cinética:

Absorção – VO, IM e IV Distribuição – Ampla, penetra nos líquidos pleural, periocárdio, articular e placenta

Atravessam a BHE: cefoperazona, cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona Eliminação renal (secreção e filtração) Profa Mariana Martins

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Cefalosporinas 1ª geração Cefalexina (Keflex) Cefadroxila (Cefamox) Cefalotina (Keflin) Cefazolina (Cefamezin) – profilaxia cirúrgica Ativa contra Gram (+), pneumococos, estreptococos e estafilococos

Cefalosporinas 2ª geração Cefaclor (Ceclor) Ampla atividade contra Cefoxitina (Mefoxin) bactérias Gram (–) e menos Cefuroxima (Zinacef) (atravessa BHC) ativas contra Gram (+) que as Cefuroxima axetila (Zinnat) de 1ª geração Cefprozil (Cefzil) Loracarbefe Ativa contra H. influenzae (uso tratamento sinusite, otite, infecções vias respiratórias) Profa Mariana Martins

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Cefalosporinas 3ª geração Ceftibuteno Cefotaxima (Cefotaxima) Ceftriaxona (Rocefin) Cefoperazona (Cefobid) ativas contra P. aeruginosa Ceftazidima (Fortaz) Cefetamet (Globocef) Cefixima (Plenax) - VO para infecções respiratória e urinária Cefpodoxima (Orelox)

Cefalosporinas 4ª geração Cefepima (Maxcef) – atinge LCR, infecções tecidos moles,urinárias e pneumonia Ativa contra Haemophilus e Neisseria, estreptococos resistentes à penicilinas, infecções por Enterobacter

Profa Mariana Martins

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▪ Efeitos Indesejáveis: Reações de hipersensibilidade (pacientes alérgicos à penicilina não devem utilizar cefalosporinas – semelhança química) Raras reações adversas Hemólise Depressão da medula óssea (granulocitopenia) Diarréia (cefoperazona) Nefrotoxicidade (menos frequente)

Profa Mariana Martins

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Outros -lactâmicos MONOBACTÂMICOS Resistentes às -lactamases Ativo contra bactérias Gram (–) aeróbicas Alternativa para indivíduos alérgicos à penicilina Azetreonam

CARBAPENEM Ativos contra pneumococos resistentes à penicilina, infecções por Enterobacter Imipenem + Cilastatina (-) desidropeptidase-1 Meropenem

Ertapenem Profa Mariana Martins

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Vancomicina Antibiótico produzido por Streptococus orientalis Ativa contra bactérias Gram (+), principalmente estafilococos

Liga-se ao terminal D-Ala impedindo a polimerização da cadeia de peptideoglicano

Profa Mariana Martins

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Resistência Bacteriana: modificação do terminal D-Ala por D-lactato Cinética: - Pouca absorção TGI - Ampla distribuição - Excreção 90% por FG (cuidado com pacientes renais = acúmulo do fármaco)

Efeitos Indesejáveis: - Síndrome do “pescoço vermelho” - rash fugaz, envolvendo face e pescoço, que ocorre principalmente após infusão rápida da vancomicina, provavelmente por liberação de histamina - Ototoxicidade, nefrotoxicidade

Uso clínico: - Sepse e endocardite por estafilococos (IV) Profa Mariana Martins

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Agentes Antimicrobianos que Afetam a Síntese de Proteínas Bacterianas ➢

Cloranfenicol

➢

Tetraciclinas

➢Aminoglicosídeos ➢

Macrolídeos

(eritromicina, claritromicina, azitromicina)

Profa Mariana Martins

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Cloranfenicol Isolado de cultura de cepas de fungos Streptomyces 1º antimicrobiano produzido em escala comercial

Amplo espectro e ação bacteriostática para a maioria dos microorganismos e bactericida para cepas sensíveis de Haemophilus influenzae Profa Mariana Martins

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Inibidor potente da síntese protéica, liga-se a subunidade 50S do ribossomo bacteriano impedindo a ação da peptidil-transferase

Resistência bacteriana formação de cloranfenicol acetil transferase, enzima codificada por plasmídeo capaz de inativar o fármaco Profa Mariana Martins

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Farmacocinética do Cloranfenicol ➢ Absorção rápida e completa por VO ➢ Atinge

Cp máx até 2 horas

➢

Ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corporais, inclusive SNC

➢

Pode ser administrado por via parenteral (succinato de cloranfenicol)

➢

Tópico: infecções oculares (boa penetração)

10% excretado inalterado na urina sendo o restante inativado pelo fígado ➢

➢ Atravessa

a placenta e distribui-se pelo leite materno

Interação medicamentosa: fenitoína, varfarina, clorpropamida, álcool (indutores CYP450); antagoniza fármacos bactericidas como penicilinas e aminoglicosídeos ➢

Profa Mariana Martins

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Efeitos Adversos do Cloranfenicol Alterações hematológicas - depressão da medula óssea, pancitopenia (uso prolongado) ➢

➢

Distúrbios GI (diarréia, náuseas, vômitos)

➢ Alteração

da flora microbiana fisiológica

➢

Reações alérgicas (rash cutâneo)

➢

Neurotoxicidade, parestesias, neurite ótica

Síndrome “bebê cinzento” – recém-nascidos ou prematuros (imaturidade do sistema microssomal enzimático) / 40% mortalidade ➢

Uso clínico do Cloranfenicol Restrito à infecções graves por H. influenzae e meningite, caso o paciente seja alérgico à penicilina Conjutivite bacteriana (adm. tópica) Profa Mariana Martins

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Tetraciclinas Tetraciclina, Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina  amplo espectro e ação bacteriostática

Inibem a síntese de proteína bacteriana após a sua captação pelo microorganismo por difusão passiva e/ou transporte ativo dependente de energia Profa Mariana Martins

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Ligam-se a subunidade 30S do ribossomo bacteriano impedindo a ligação do aminoacil-RNAt ao sítio aceptor no complexo RNAmribossomo não há adição de aa a cadeia de polipeptídeo

Resistência bacteriana acúmulo intracelular das tetraciclinas decorrente de influxo por bomba protéica de transporte ativo; Proteção ribossomal; Inativação enzimática

Profa Mariana Martins

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Farmacocinética das Tetraciclinas ➢ Absorção

VO - tetraciclina, clortetraciclina e oxitetraciclina (~ 60 - 70%); doxiciclina e a minociclina (~ 90% de absorção). Tetraciclina absorção prejudicada pela presença de alimentos (leite,laticínios), antiácidos (hidróxido de alumínio, de cálcio e de magnésio) e pH alcalino IM - clortetraciclina e doxiciclina

IV – oxitetraciclina ➢

Metabolização pelo fígado

➢

Excreção variável pela urina, bile e leite materno

➢ Ampla

distribuição pelos tecidos e líquidos corporais, exceto LCR

➢ Atravessam

a placenta e atinge o feto

Interação medicamentosa: fenitoína, barbitúricos, álcool (indutores CYP450) Profa Mariana Martins ➢

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Classificação das Tetraciclinas ➢ Ação curta (8-9 horas)

tetraciclina (aduto: 500 mg/4 x dia), clortetraciclina e oxitetraciclina ➢

Ação Intermediária (12-14 horas) demeclociclina e metociclina (600 mg/dia)

➢

Ação prolongada (16-18 horas) doxiciclina (100mg/1-2 x dia) e a minociclina

Absorção completa e excreção lenta permite dose única diária Profa Mariana Martins

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Efeitos Indesejáveis ▪ ▪

▪ ▪ ▪

Uso Clínico

Irritação do TGI (náusea e vômito) Alteração da flora microbiana intestinal (diárréia, prurido anal e candidíase) Deformidade óssea e inibição do crescimento Danos dentários Comprometimento da função renal e hepática

▪ ▪ ▪

▪ ▪ ▪

Úlceras gástrica e duodenal por H. pylori Infecções por bactérias Gram + e Tratamento de infecções pior ptzs (Entamoeba histolytica ou Plasmodium falciparum) Acne Pneumonia Infecções mistas das vias respiratórias

Não devem ser utilizados por gestantes e crianças em crescimento ! Alternativa para pacientes alérgicos a penicilinas.

Profa Mariana Martins

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Aminoglicosídeos Antimicrobianos bactericidas de estrutura química complexa oriundos de cepas de Streptomyces

Profa Mariana Martins

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Espectro de ação dos Aminoglicosídeos

Não atuam sobre a maioria das bactérias Gram (+), cocos Gram (+), cocos Gram (-) (meningococo e gonococo), H. influenzae e anaeróbios Profa Mariana Martins

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Os aminoglicosídeos iniciam sua atividade através de uma interação iônica com a superfície da célula bacteriana. Posteriormente, os aminoglicosídeos difundem passivamente por canais de porina através da ME ➢

➢

➢

São transportados para o citoplasma bacteriano por transporte ativo O2 dependente

Condições de anaerobiose e redução de pH diminuem a captação dos aminoglicosídeos Fármacos ativos na parede celular bacteriana (penicilina, vancomicina) intensifica esse transporte – ação sinérgica ➢

Profa Mariana Martins

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Os aminoglicosídeos ligam-se a subunidade 30S ribossomal interferindo: (A) Bloqueio do início da síntese proteína (B) Bloqueio do processo de translação (C) Incorporação de aa incorretos e ruptura dos polissomos

Profa Mariana Martins

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Farmacocinética dos Aminoglicosídeos São compostos altamente polares não absorvidos pelo TGI ➢

➢ Administrados ➢ Aplicação

por via IM e IV

Tópica (pomada, creme e colírio)

➢

Ligação insignificante às proteínas plasmáticas

➢

T1/2 2-3 horas

➢

Não atravessam a BHC

➢ Atravessam ➢

a placenta

Eliminação por filtração glomerular (~ 40%) Profa Mariana Martins

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Efeitos Indesejáveis dos Aminoglicosídeos ➢ Maior tendência com o tratamento prolongado e administração de doses elevadas ➢ Bloqueio neuromuscular e paralisia respiratória (altas doses)

Interação Farmacológica: - Diuréticos - Antimicrobianos nefrotóxicos !!!

Profa Mariana Martins

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Uso Clínico dos Aminoglicosídeos ➢

Infecção urinária

➢

Infecção biliar

➢

Infecção pulmonar

➢

Peritonite

➢

Pelviperitonite

➢ Apendicite ➢ Abscessos

➢

abdominais

Queimaduras e lesões cutâneas (sulfato de gentamicina)

Septicemias causadas : E. coli; Klebsiella; Proteus; Citrobacter ➢

Profa Mariana Martins

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Macrolídios Compostos com anel de lactona macrocíclica ligada a desoxiaçúcares

Profa Mariana Martins

38

Ligam à subunidade 50S do ribossomo, impedindo a transferência dos aminoácidos conduzidos pelo RNA de transporte para a cadeia polipeptídica em formação, resultando inibição da síntese protéica Profa Mariana Martins

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Claritromicina ➢

Metabólito (14-OH-claritromicina) 2x mais ativo

➢

Estável em meio ácido, menor intolerância TGI

➢

T1/2 6 h

➢

Dose 250-500mg/ 2x dia

Maior potência que eritromicina contra Pneumococcus, Staphylococcus e Streptococcus ➢

Ativo contra Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, Mycobacterium leprae, Helicobacter pylori e Toxoplasma gondii. ➢

➢

Menor intolerância TGI que a eritromicina

Profa Mariana Martins

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Azitromicina ➢

Rápida absorção e boa tolerabilidade

Menor potência que eritromicina/claritromicina contra Staphylococcus e Streptococcus ➢

➢

> potência contra H. influenzae e Toxoplasma gondii

Indicado em infecções respiratórias (faringite, sinusite), doenças sexualmente transmissíveis e infecções dermatológicas por estafilococos e estreptococos ➢

Interação com alimentos: administrar 1 h antes ou 2 h depois das refeições ➢

Menor absorção na presença de antiácidos (hidróxido de alumínio ou de magnésio) ➢

Profa Mariana Martins

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Efeitos Indesejáveis dos Macrolídios - Distúrbios TGI - Reações de hipersensibilidade (erupções cutâneas e febre) - Hepatite Colestática Aguda - Distúrbios transitórios de audição - Infecções oportunistas (TGI e vagina)

Profa Mariana Martins

42

Agentes Antimicrobianos Inibidores da Função do DNA Quinolonas Bloqueiam a síntese DNA bacteriano ao inibir a topoisomerase II (DNA-

girase) e IV responsáveis pela divisão da dupla cadeia do DNA cromossômico e pelo espirilamento da nova cadeia

Profa Mariana Martins

43

Classificação das Quinolonas

1a Geração ➢

Ácido nalidíxico

➢

3a Geração

➢

➢

Levofloxacina Esparfloxacina Gatifloxacina Grepafloxacina

➢

4a Geração

➢

Trovafloxacina Moxifloxacina

➢

2a Geração ➢ ➢ ➢ ➢ ➢

Norfloxacina Ciprofloxacina Enoxacina Lomefloxacina Ofloxacina

➢

➢

Profa Mariana Martins

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Neisseria gonorrhea

Ciprofloxacina* Cocos gram(-)

C.trachomatis

Chlamydia

enterobacteriaceae Bacilo gram(-)

Enterobacter

Haemophilus influenzae

Escherichia coli

Legionella pneumophila

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa*

Proteus

Mycoplasma pneumoniae

Serratia marcescens

Chlamydia pneumoniae

Shigella

Ação limitada contra estreptococos e muitos anaeróbios Profa Mariana Martins

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Cinética das Quinolonas ➢ Todas são bem absorvidas (~80-95% biodisponibilidade)

por VO e parenteral ➢ Absorção

oral afetada por cátions divalentes (antiácidos) ➢

Metabolização hepática

➢

Eliminação renal (em > ou < velocidade conforme o grupo)

➢

Meia-vida prolongada, permitindo administração a cada 12 ou 24 horas ➢ Atravessam

a barreira placentária, e presentes no leite materno

Profa Mariana Martins

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Efeitos Adversos das Quinolonas ➢ ➢ ➢ ➢

Bem toleradas

TGI: náuseas, vômitos, diarréia

Hepatotoxicidade (trovafloxacino)

SNC: cefaleia, tonteira, alteração do humor, ansiedade ou depressão ➢

Cardiovascular: embolia vascular, IC e hipotensão; prolongamento QT (gatifloxacino, esparfloxacino)

➢

Interação medicamentosa com teofilina ( níveis) = efeito tóxico - convulsões

➢

Não devem ser administrados em crianças e gestantes ! ➢

Provocam artropatia e erosão nas cartilagens Profa Mariana Martins

47

MB-2009

Profa Mariana Martins

48

(FAB-2010) Sobre os aminoglicosídios, assinale a opção que completa corretamente as lacunas da assertiva a seguir. “O papel dos aminoglicosídios

no tratamento das infecções bacterianas vem diminuindo uniformemente com a disponibilidade de fármacos alternativos. Os aminoglicosídios são agentes de espectro ___________, com atividade principalmente contra bactérias gram ___________. Em comparação com outros agentes antibacterianos, os aminoglicosídios estão entre os de ___________ toxicidade.” (a) largo / negativos anaeróbicos / alta (b) estreito / negativos aeróbicos / alta (c) estreito / positivos aeróbicos / baixa (d) largo / positivos / baixa

Profa Mariana Martins

49

(FAB-2010) Qual é o efeito adverso mais importante do uso de cloranfenicol? (a) Ototoxicidade. (b) Hipersensibilidade. (c) Toxicidade hematológica. (d) Insônia.

Profa Mariana Martins

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(FAB-2010) Qual dessas sulfonamidas possui baixa absorção quando administrado por via oral e, portanto, ativos no lúmen intestinal? (a) Sulfisoxazol. (b) Sulfassalazina.

(c) Sulfametoxazol. (d) Sulfadiazina

Profa Mariana Martins

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(FAB-2010) Qual é a característica farmacológica única das cefalosporinas de quarta geração? a) São mais resistentes a algumas betalactamases que as de terceira geração.

b) Possuem atividade contra enterococos ao contrário das outras cefalosporinas. c) Não são ativas contra Pseudomonas. d) Possuem atividade contra S. aureus resistente a meticilina.

Profa Mariana Martins

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(FAB-2017) “Inicialmente as infecções por Staphylococcus aureus eram sensíveis a concentrações muito baixas de Penicilina G. Em seguida, os Staphylococcus aureus passaram a produzir betalactamase (Penicilinase), capaz de inativar Penicilina G.”

PORQUE “Novo fármaco foi desenvolvido, as chamadas Penicilinas Resistentes à Penicilinase (por exemplo, a Meticilina) que contornaram esse problema por muito tempo. Atualmente, a Vancomicina é utilizada para tratar as infecções por Staphylococcus aureus nos casos de Betalactamase Resistentes à Meticilina - estafilococos meticilinarresistentes.” Sobre essas duas asserções, é correto afirmar que a) a primeira asserção é uma proposição verdadeira e a segunda é uma proposição falsa.

b) a primeira asserção é uma proposição falsa e a segunda é uma proposição verdadeira. c) as duas asserções são proposições verdadeiras e a segunda é consequência correta da primeira.

d) as duas asserções são proposições verdadeiras, mas a segunda não é uma consequência correta da primeira. Profa Mariana Martins

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