CLUBE 1 COVID TRADUZIDO

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AVALIAÇÕES A trindade de COVID-19: imunidade, inflamação e intervenção Matthew Zirui Tay 1, Chek Meng Poh 1, Laurent Rénia 1,2 ✉, Paul A. MacAry 2 ✉ e Lisa FP Ng 1,3,4 ✉ Resumo | A síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) é o agente causador da pandemia de doença coronavírus atual 2019 (COVID-19). Juntamente com as investigações sobre a virologia do SARS-CoV-2, a compreensão dos processos fisiológicos e imunológicos fundamentais subjacentes às manifestações clínicas do COVID-19 é vital para a identificação e o desenho racional de terapias eficazes. Aqui, fornecemos uma visão geral da fisiopatologia da infecção por SARS-CoV-2. Descrevemos a interação da SARS-CoV-2 com o sistema imunológico e a subseqüente contribuição das respostas imunes disfuncionais para a progressão da doença. Relatórios Fromnascent descrevendo SARS-CoV-2, fazemos inferências com base nas características fisiopatológicas e imunológicas paralelas dos outros coronavírus humanos direcionados ao trato respiratório inferior - coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV). Finalmente, destacamos as implicações dessas abordagens para potenciais intervenções terapêuticas que visam a infecção viral e / ou imunorregulação.

Os primeiros casos de doença coronavírus 2019 (COVID-19)

sobre a resposta imune adaptativa será crucial para informar o

provavelmente ocorreram a partir de uma transmissão zoonótica na China

desenvolvimento de vacinas e anticorpos monoclonais terapêuticos.

em dezembro de 2019, ligada a um grande mercado de frutos do mar que também comercializava animais selvagens vivos. O vírus causador, a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), é capaz

Patogênese de COVID-19

de se transmitir de pessoa para pessoa e se espalhar rapidamente para

Os coronavírus são conhecidos por causar doenças em humanos e animais.

outras partes da China e depois para outros locais. Em 24 de março de

Entre estes, quatro (coronavírus humanos 229E, NL63, OC43 e HKU1)

Network (SIgN), Agência de Ciência,

2020, o SARS-CoV-2 infectou mais de 381.000 pessoas em 195 países /

normalmente infectam apenas o trato respiratório superior e causam

Tecnologia e

regiões e matou mais de 16.000: uma pandemia declarada pela

sintomas relativamente menores 2 . No entanto, existem três coronavírus

Research (A * STAR), Biopolis,

Organização Mundial da Saúde 1 . Relatórios diários de aumentos

(síndrome respiratória aguda grave coronavírus (SARS-CoV), síndrome

Singapura, Singapura.

acentuados no número de novos casos continuam a surgir em muitos

respiratória do Oriente Médio coronavírus (MERS-CoV) e SARS-CoV-2) que

países / regiões, mas os esforços para superar o vírus são dificultados

podem se replicar no trato respiratório inferior e causar pneu - monia, que

pela falta de conhecimento de vários aspectos importantes da infecção por

pode ser fatal. SARS-CoV-2 pertence ao gênero betacoronavirus. Seu

de

SARS-CoV-2, variando da biologia do patógeno à resposta do hospedeiro

parente mais próximo entre os coronavírus humanos é o SARS-CoV, com

Singapura, Singapura,

e opções de tratamento. Portanto, há uma necessidade urgente de

79% de semelhança genética 3 . No entanto, entre todas as sequências de

Cingapura.

entender melhor a biologia patógeno-hospedeiro de COVID-19, pois isso

coronavírus conhecidas, o SARS-CoV-2 é o mais semelhante ao

oferecerá informações importantes sobre o tratamento e o manejo da

coronavírus de morcego RaTG13, com 98% de similaridade 4 , e sequências

doença, incluindo a identificação de novas terapias. Aqui, revisamos a

de coronavírus no pangolim (um tamanduá escamoso) também

literatura sobre a fisiopatologia do SARS-CoV-2, sua interação com as

compartilham alta similaridade 5 .

1

2

Imunologia de Singapura

Departamento de Microbiologia

e Imunologia, Escola de Medicina Yong Loo Lin, Universidade Nacional

3

Departamento de Bioquímica,

Escola Yong Loo Lin de Medicina, Universidade Nacional

de Cingapura, Cingapura, Cingapura. 4

Instituto de Infecção,

células-alvo e a resposta imune ao vírus, incluindo a contribuição das respostas imunes disfuncionais para a progressão da doença.

Veterinária e Ecológica

Especificamente, destacamos as implicações de características

Ciências, Universidade de

específicas da infecção para intervenções terapêuticas promissoras que

principalmente por gotículas respiratórias, com uma possível, mas não

Liverpool, Liverpool, Reino Unido.

poderiam ter como alvo o vírus ou a resposta imune disfuncional. Além

comprovada, via de transmissão fecal-oral. Na infecção, o período médio de

disso, discutimos como os estudos focaram

incubação é de aproximadamente 4-5 dias antes do início dos sintomas 6 - 9 , com

✉ o email: renia_laurent @

immunol.a-star.edu.sg ; [email protected] ; lisa_ng @

Como os outros coronavírus respiratórios, o SARS-CoV-2 é transmitido

97,5% dos pacientes sintomáticos desenvolvendo sintomas dentro

immunol.a-star.edu.sg https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0311-8

Resenhas da natureza | Imunologia

11,5 dias 8 . No momento da admissão hospitalar, os pacientes com COVID-19 geralmente apresentam febre e tosse seca;

Avaliações Oligômero ASC DNA hospedeiro RNA

Via aérea

viral

Vírus

IL-1

liberação

ATP

ACE2

Epitelial célula

TMPRSS2

Vírus replicação

Vírus maturação

Viral

RNA viral

proteínas

Piroptose

Alveolar macrófago

IL-1

Endotelial

Segredos

camada

IL-6 MIP1 α

Positivo

MCP1

MIP1 β

Monócito

Célula T

comentários

IP-10 Macrófago

IFN γ

Vazamento causado pela permeabilidade vascular

FCN1 +

macrófago

Célula T

Monócito

Neutralizante anticorpo se liga e inativa vírus

Alveolar macrófagos limpar vírus neutralizado

Tempestade de citocinas

(IL-6, IP-10, IFN γ, IL-2, IL-10, G-CSF, MIP1 α, TNF)

Sem vírus liberação

Alveolar macrófagos reconhecer e fagocitose célula apoptótica

Não neutralizante anticorpo pode causar ADE de

infecção

Célula T CD4 +

medeia e fi ciente resposta imune

CD4

+

Célula T

CD8

+

Célula T

Célula T CD8 +

reconhece e elimina células infectadas

Resposta imune disfuncional • Infiltração excessiva de monócitos, macrófagos e células T • Tempestade de citocinas sistêmica

• Edema pulmonar e pneumonia • Inflamação generalizada e danos a múltiplos órgãos

Resposta imunológica saudável • Células infectadas rapidamente eliminadas

• Vírus inativado por anticorpos neutralizantes • Inflamação mínima e dano pulmonar

menos comumente, os pacientes também sentem dificuldade em respirar,

o SARS-CoV relacionado, onde a carga viral atinge o pico cerca de 10 dias

dores musculares e / ou articulares, dor de cabeça / tontura, diarreia,

após o início dos sintomas 16 - 19 . Os casos graves de COVID-19 progridem para a

náusea e tosse com sangue 6 , 10 - 15 .

síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA), em média cerca de 8–9 dias

Dentro de 5-6 dias do início dos sintomas, a carga viral de SARS-CoV-2 atinge

após o início dos sintomas 11 , 20 .

seu pico - significativamente mais cedo do que

www.nature.com/nri

Avaliações ◀ Fig. 1 | Cronologia de eventos durante a infecção por SARS-CoV-2. Quando severo agudo

(RAS) 32 . Portanto, uma redução na função da ACE2 após a infecção

A síndrome respiratória coronavírus 2 (SARS-CoV-2) infecta células que expressam os receptores de superfície da

viral pode resultar em uma disfunção do SRA, o que influencia a

enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e TMPRSS2, a replicação ativa e a liberação do vírus causam a célula

pressão arterial e o equilíbrio fluido / eletrolítico, e aumenta a

hospedeira a undergopiroptose e liberam padrões moleculares associados a energia, incluindo ATP, ácidos nucleicos e ASColigômeros. Estes são reconhecidos por células epiteliais vizinhas, células endoteliais e macrófagos

inflamação e a permeabilidade vascular nas vias aéreas.

alveolares, desencadeando a geração de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas (incluindo IL-6, IP-10, proteína inflamatória de macrófagos1 α ( MIP1 α), MIP1 β e MCP1).

COVID-19 mostra uma diferença na taxa de mortalidade entre homens (2,8%) e mulheres (1,7%) 33 . Como ACE2 está localizado no cromossomo X,

Essas proteínas atraem monócitos, macrófagos e células T para o local da infecção,

pode haver alelos que conferem resistência ao COVID-19, explicando a

promovendo mais inflamação (com a adição de IFN γ produzida por células T) e

menor taxa de letalidade em mulheres. Alternativamente, os hormônios

estabelecimento de ciclo de feedback apro-inflamatório. Em uma resposta imune efetiva

sexuais estrogênio e testosterona têm funções imunorreguladoras diferentes,

(lado esquerdo), isso pode levar a um maior acúmulo de células do sistema imunológico nos pulmões, causando superprodução

que podem influenciar a proteção imunológica ou a gravidade da doença 34 .

de citocinas pró-inflamatórias, que eventualmente danificam a infraestrutura pulmonar. A tempestade de citocinas resultante circula para outros órgãos, levando a danos múltiplos a órgãos. Além disso, os anticorpos não neutralizantes produzidos pelas células B podem aumentar a infecção por SARS-CoV-2 por meio do realce dependente de anticorpos (ADE), exacerbando ainda mais o dano orgânico. Alternativamente, em uma resposta imunológica saudável (certo

lado), a inflamação inicial atrai células T específicas do vírus para o local da infecção, onde eles podem eliminar as células infectadas antes que o vírus se espalhe. Anticorpos neutralizantes nesses indivíduos

O SARS-CoV-2 compartilha 79% da identidade da sequência do genoma com o SARS-CoV 4 . A proteína pico (S) é expressa na superfície das partículas de vírus, dando a aparência de 'coroa' característica. A proteína S compreende duas subunidades: S1 e S2. A subunidade S1

podem bloquear a infecção viral, e os macrófagos alveolares reconhecem vírus neutralizados e células apoptóticas e

consiste em um domínio amino-terminal e um domínio de ligação ao

eliminam sua fagocitose. Juntos, esses processos levam à eliminação do vírus e a danos pulmonares mínimos,

receptor (RBD), que em SARS-CoV se estende do resíduo de aminoácido

resultando em recuperação. G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; TNF, fator de necrose tumoral.

318 ao resíduo de aminoácido 510 ( reFs 35 - 37 ) O RBD se liga aoACE2 como seu receptor alvo da célula hospedeira, que inicia o processo de infecção 4 .

A ligação de RBD a ACE2 desencadeia endocitose do vírion

SARS-CoV-2 e o expõe a proteases endossômicas 38 . A subunidade S2

A fisiopatologia da infecção por SARS-CoV-2 se assemelha muito à

consiste em uma região de peptídeo de fusão (FP) e duas regiões de

da infecção por SARS-CoV, com respostas inflamatórias agressivas

repetição de heptal: HR1 eHR2 ( reFs 39 , 40 ) Dentro do endossomo, a

fortemente implicadas no dano resultante às vias aéreas 21 . Portanto, a

subunidade S1 é clivada, expondo o peptídeo de fusão, que se insere na

gravidade da doença nos pacientes deve-se não apenas à infecção viral,

membrana do hospedeiro. A região S2 então se dobra sobre si mesma

mas também à resposta do hospedeiro. O padrão de gravidade

para trazer as regiões HR1 e HR2 juntas. Isso leva à fusão da membrana

crescente com a idade também é amplamente consistente com a

e libera o pacote viral no citoplasma do hospedeiro.

epidemiologia de SARS-CoV eMERS-CoV 6 , 11 , 14 . SDRA observada em COVID-19 grave é caracterizada por dificuldade

Há 72% de similaridade na sequência de aminoácidos dos RBDs de

em respirar e baixo nível de oxigênio no sangue 22 .

Como resultado, alguns pacientes podem sucumbir a infecções bacterianas

SARS-CoV e SARS-CoV-2, com estruturas terciárias altamente

e fúngicas secundárias 14 . SDRA pode levar diretamente à insuficiência

semelhantes. Modelagem computacional e medidas biofísicas indicam que

respiratória, que é a causa de morte em 70% dos casos fatais de COVID-19 22

o SARS-CoV-2 RBD se liga ao ACE2 com maior afinidade do que o

.

Além disso, a vasta liberação de citocinas pelo sistema imunológico em

SARS-CoV 41 , 42 . Além disso, a proteína SARS-CoV-2 S contém um local de

resposta à infecção viral e / ou infecções secundárias pode resultar em uma

clivagem semelhante à furina, semelhante ao MERS-CoV e ao

tempestade de citocinas e sintomas de sepse que são a causa da morte em

coronavírus humano OC43, que não é encontrado no SARS-CoV 43 . Essas

28% dos casos fatais de COVID-19 22 .

características podem contribuir para o aumento da infectividade do SARS-CoV-2 em relação ao SARS-CoV. Além da pré-clivagem da furina,

Nestes casos, a inflamação descontrolada inflige danos a múltiplos órgãos,

a serina protease celular TMPRSS2 também é necessária para processar

levando à falência de órgãos, especialmente dos sistemas cardíaco, hepático

adequadamente a proteína spike SARS-CoV-2 e facilitar a entrada na

e renal ( FIG. 1 ) A maioria dos pacientes com infecção por SARS-CoV que

célula hospedeira 44 .

progrediu para insuficiência renal acabou morrendo 23 .

Uma via para o desenvolvimento de terapêutica contra SARS-CoV-2 é Infecção da célula hospedeira e sua prevenção

bloquear o receptor ACE2 ou TMPRSS2 alvo do hospedeiro ( FIG. 3 ) Atualmente,

A primeira etapa da infecção é a ligação do vírus a uma célula hospedeira por

existem compostos que têm como alvo essas moléculas que foram

meio de seu receptor-alvo. Trabalhos anteriores sobre SARS-CoV

clinicamente aprovados para outras indicações. Por exemplo, algoritmos de

demonstraram que este vírus tem como alvo principal as células epiteliais das

aprendizado de máquina previram que o baricitinibe, um inibidor da Janus

vias respiratórias, células epiteliais alveolares, células endoteliais vasculares e

quinase (JAK) aprovado para o tratamento da artrite reumatóide, poderia

macrófagos no pulmão, todos expressando o receptor alvo da enzima

inibir a endocitose mediada por ACE2 45 . Outro inibidor de JAK, o ruxolitinibe,

conversora de angiotensina 2 (ACE2) usado pelo SARS -CoV 24 - 26 ( FIG. 2 )

será testado em ensaios clínicos para o tratamento de COVID-19 ainda este ano 46 . Uma estratégia alternativa é entregar altas concentrações de uma

Como o SARS-CoV-2 usa o mesmo receptor de entrada, esses subconjuntos de

forma solúvel de ACE2 que poderia reduzir potencialmente a entrada do

células são provavelmente visados por este vírus 4 , 27 , 28 . A infecção por SARS-CoV

vírus nas células hospedeiras alvo. Este princípio está sendo testado com

reduz a expressão de ACE2 nas células pulmonares. Como a perda da função

APN01, uma forma recombinante de ACE2 desenvolvida pela APEIRON que

pulmonar de ACE2 está associada a lesão pulmonar aguda, a regulação negativa

está atualmente em ensaios clínicos 47 . Anticorpos monoclonais direcionados

de ACE2 induzida por vírus pode ser importante para a patologia da doença 29 - 32 . ACE2 ao demonstrou regular o sistema renina-angiotensina

Resenhas da natureza | Imunologia

Avaliações A proteína S também pode inibir a entrada ou fusão do vírus e são discutidos mais

como RNA viral e padrões moleculares associados a danos

detalhadamente na seção intitulada imunidade das células B. Mesilato de

(DAMPs), incluindo ATP, DNA e oligômeros ASC. Segue-se uma

nafamostat 48 , 49 e mesilato de camostat 44

onda de inflamação local, envolvendo aumento da secreção de

são inibidores conhecidos de TMPRSS2 e estão atualmente aprovados em

citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas IL-6, IFNγ, MCP1 e IP-10

vários países / regiões para tratar outras condições. Embora não existam

no sangue de pacientes afetados 11 , 22 . Essas citocinas são indi-

ensaios clínicos testando especificamente essas drogas contra COVID-19 no momento em que este artigo foi escrito, quando o mesilato de camostate foi

cators de um T helper 1 (T H 1) resposta polarizada por célula, que é

testado em SARS -CoV-2 isolado de um paciente, evitou a entrada do vírus

paralela às observações feitas para SARS-CoV e

nas células pulmonares 44 , 50 . Se essa abordagem for validada, a rápida

MERS-CoV 56 . A secreção de tais citocinas e quimiocinas atrai células

reposição desses medicamentos será eficaz e oportuna na luta contra o

imunológicas, notadamente monócitos e linfócitos T, mas não

COVID-19.

neutrófilos, do sangue para o local infectado 57 , 58 . O recrutamento pulmonar de células imunes do sangue e a infiltração de linfócitos nas vias respiratórias podem explicar a linfopenia e o aumento da

Imunopatogênese inflamatória

proporção de neutrófilos-linfócitos observada em cerca de 80% dos

A infecção por SARS-CoV-2 e a destruição das células pulmonares

pacientes com infecção por SARS-CoV-2 6 , 59 .

desencadeiam uma resposta imune local, recrutando macrófagos e monócitos que respondem à infecção, liberando citocinas e iniciando as

Na maioria dos indivíduos, as células recrutadas eliminam a infecção no

respostas imunes adaptativas das células T e B. Na maioria dos casos, esse

pulmão, a resposta imunológica diminui e os pacientes se recuperam. No

processo é capaz de resolver a infecção. No entanto, em alguns casos,

entanto, em alguns pacientes, ocorre uma resposta imune disfuncional, que

ocorre uma resposta imune disfuncional, que pode causar uma doença

desencadeia uma tempestade de citocinas que medeia a inflamação pulmonar

pulmonar grave e até mesmo uma patologia sistêmica.

generalizada. Observou-se que os pacientes com COVID-19 grave, necessitando de cuidados intensivos em hospitais, apresentaram níveis

Vírus citopáticos, incluindo SARS-CoV-2 ( reF. 51 ),

plasmáticos mais elevados de IL-2, IL-7, IL-10, fator estimulador de colônia de

induz a morte e lesão de células e tecidos infectados por vírus como parte

granulócitos (G-CSF), IP-10, MCP1, proteína inflamatória macrofágica 1α

do ciclo replicativo do vírus. Infecção viral e replicação em células

(MIP1α) e fator de necrose tumoral (TNF) 11 . Os níveis de IL-6 nesses pacientes

epiteliais das vias aéreas 52 pode causar altos níveis de piroptose ligada a

continuam a aumentar ao longo do tempo e são relativamente mais elevados

vírus com vazamento vascular associado, como visto em pacientes com

em não sobreviventes do que em sobreviventes 60 . Notavelmente, existe uma

SARS-CoV 53 . A piroptose é uma forma altamente inflamatória de morte

população de macrófagos FCN1 + derivados de monócitos altamente

celular programada, comumente observada com vírus citopáticos 54 . Este é

inflamatórios no fluido de lavagem broncoalveolar de pacientes com COVID-19

um provável gatilho para a resposta inflamatória subsequente 55 . IL-1β,

grave, mas não leve

uma citocina importante liberada durante a piroptose, é elevada durante a infecção por SARS-CoV-2 11 . Usando uma variedade de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), células epiteliais alveolares e

(ref. 61 ) Além

macrófagos alveolares detectam os padrões moleculares associados a

significativamente maior de monócitos inflamatórios CD14 + CD16 + no

patógenos liberados (PAMPs), como

sangue periférico do que pacientes com doença leve 62 . Essas células

disso, pacientes com doença grave mostram uma porcentagem

secretam citocinas inflamatórias que contribuem para a tempestade de citocinas, incluindo MCP1, IP-10 e MIP1α ( FIG. 1 )

Os mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 subverte as respostas de citocinas antivirais inatas do corpo ainda precisam ser estudados, mas pesquisas sobre o SARS-CoV mostram que proteínas virais múltiplas estruturais e não estruturais antagonizam as respostas do interferon. O antagonismo ocorre em vários estágios da via de sinalização do interferon, incluindo a prevenção do reconhecimento de PRR do RNA viral 63 - 65 , ao

ACE2

impedir a sinalização de PRR por meio de TBK1 / inibidor do fator nuclear-κB subunidade-ε (IKKε), TRAF3 e IRF3 ( reFs 63 , 66 ), impedindo a sinalização de interferon downstream por meio de STAT1 ( reF. 67 ) e promovendo a degradação do mRNA do hospedeiro e inibindo a tradução da proteína do hospedeiro 68 . É muito provável que pelo menos algumas dessas vias sejam conservadas no SARS-CoV-2. O antagonismo da resposta do interferon auxilia na replicação viral, resultando no aumento da liberação de produtos da piroptose que podem induzir ainda mais respostas inflamatórias RBD

aberrantes.

A infiltração desenfreada de células inflamatórias pode, por si só, mediar danos no pulmão por meio da secreção excessiva de proteases e espécies reativas de oxigênio, além do dano direto Fig. 2 | A estrutura da proteína de pico trimérica de SARS-CoV-2. O domínio de ligação ao receptor

resultante do vírus. Juntos, estes resultam em dano alveolar

(RBD) é mostrado interagindo com seu receptor, a enzima conversora de angiotensina humana 2 (ACE2).

difuso, incluindo descamação de células alveolares, formação de

SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2. Adaptado de ProteinData Bank IDs 6VSB 42 e

membrana hialina e edema pulmonar 57 , 58 . Isso limita o

6VW1 ( reF. 150 )

www.nature.com/nri

Avaliações Filtração Mecânica

4 Pró-inflamatório citocinas

1

Citocinas pró-inflamatórias

Anticorpos para pico resultante da

pode ser neutralizado através da

vacinação ou transferência adotiva

transferência de anticorpos bloqueadores ou

bloqueiam a ligação do vírus ao ACE2

através da remoção mecânica do sangue

3 Efeito específico de vírus As células T CD8 + decorrentes de

CD8 +

vacinações reconhecem

Célula T

células infectadas, secretoras grânulos citotóxicos para matar células infectadas

ACE2

2

TMPRSS2

Bloqueios de inibidor de protease

e evita que o TMPRSS2 ative a proteína spike através da clivagem da protease

Fig. 3 | Possíveis abordagens terapêuticas contra SARS-CoV-2. (1) Anticorpos contra a proteína do pico (produzida por vacinação ou por transferência adotiva) podem bloquear a síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) de interagir com o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) nas células hospedeiras. ( 2) Os inibidores de protease contra a serinoprotease TMPRSS2 podem prevenir a clivagem da proteína espiga, que é necessária para a fusão viral na célula hospedeira. O bloqueio da fusão viral ou do interacionista ACE2 pode impedir o vírus de infectar a célula hospedeira. ( 3) Memória específica de vírus CD8 + As células T de uma vacinação ou infecção anterior podem diferenciar as células efetoras durante a reintrodução. identificam células infectadas que apresentam epítopos específicos para vírus, eles desgranulam e matam células infectadas antes que possam produzir vírions maduros. ( 4) Em um novo método de tratamento que visa os sintomas de tempestades de citocinas, o sangue de pacientes com doença coronavírus 2019 (COVID-19) pode ser transmitido por colunas personalizadas que são especialmente projetadas para capturar citocinas pró-inflamatórias, antes que o sangue purificado seja passado de volta aos pacientes.

eficiência das trocas gasosas no pulmão, causando dificuldade respiratória e

representam avanços importantes, um quadro completo dos fatores imunológicos

baixos níveis de oxigênio no sangue. O pulmão também se torna mais

críticos do hospedeiro que estão por trás do desenvolvimento de respostas

vulnerável a infecções secundárias.

inflamatórias mais graves em alguns pacientes permanece mal definido.

Além do dano local, a tempestade de citocinas também tem efeito cascata em todo o corpo. Níveis elevados de citocinas, como TNF, podem causar choque séptico e falência de múltiplos órgãos. Isso pode resultar em

Ainda é controverso se a persistência do vírus é necessária para conduzir o dano contínuo. O pico dos títulos virais em amostras do trato

dano miocárdico e insuficiência circulatória observada em alguns pacientes 69 . Pessoas respiratório pode ocorrer antes mesmo do início dos sintomas de

Resenhas da natureza | Imunologia

mais velhas (acima de 60 anos) e pessoas com comorbidades têm maior

pneumonia em infecções por SARS-CoV e SARS-CoV-2 17 , 19 . No entanto,

probabilidade de desenvolver essa resposta imunológica disfuncional que

um grande estudo de coorte retrospectivo mostrou que o RNA viral foi

causa a patologia e também falha em erradicar o patógeno com sucesso. As

detectável em não sobreviventes até o ponto de morte, sugerindo uma

razões exatas para isso não são claras, embora uma das razões possa ser

correlação entre a persistência do vírus e o desfecho ruim da doença 60 . Como

um microambiente pulmonar em envelhecimento, causando alteração da

o RNA viral pode permanecer mesmo após a infecção ativa e não é

maturação e migração das células dendríticas para os órgãos linfoides 70 , e,

representativo da infecciosidade do vírus, é especulativo se o desfecho

portanto, ativação de células T defeituosa. Em contraste, as crianças tendem

ruim da doença é diretamente devido a grandes quantidades de partículas

a não desenvolver doença grave, apesar de serem capazes de apresentar

infecciosas. Além disso, estudos anteriores do SARS-CoV descobriram

títulos virais elevados 71 . Em todas as faixas etárias com menos de 18 anos,

que o vírus pode infectar outros alvos além das células pulmonares.

mais de 50% das crianças apresentaram sintomas leves ou eram

Notavelmente, o vírus foi encontrado em linfócitos T 73 , macrófagos 74 - 76 e

assintomáticas, com menos de 6% das crianças desenvolvendo sintomas

células dendríticas derivadas de monócitos 77 . A eliminação direta de vírus

graves 72 . Assim, embora os estudos acima mencionados

de linfócitos pode contribuir para a linfopenia observada em pacientes 73 .

Avaliações

Tabela 1 | Resumo dos ensaios clínicos de intervenção aprovados para CoVID-19 em março de 2020 Ensaio clínico no. localização

Título e escopo do estudo clínico

Ensaios clínicos que visam reparar danos às vias aéreas infectadas NCT04273646

UnionHospital, TongjiMedical Title: Clinical Study of HumanUmbilical CordMesenchymal College, HuazhongUniversity StemCells in the Treatment of SevereCOVID-19 of Science andTechnology, Wuhan, Hubei, China

NCT04288102

Vários sites na China

Escopo: uso de células-tronco do cordão umbilical infundidas para reparar tecidos danificados em pacientes com pneumonia

Título: TreatmentwithMesenchymal StemCells for Severe CoronaVirusDisease 2019 (COVID-19) Escopo: uso de células-tronco mesenquimais infundidas para reparar danos teciduais em pacientes com pneumonia

NCT04285190

Tasly Pharmaceuticals Inc.,

Título: Estudo clínico para investigar o efeito de T89 na melhoria da

China

saturação de oxigênio e sintomas clínicos em pacientes com doença por coronavírus 2019 (COVID-19) Escopo: uso de T89 (Dantonic) em pacientes internados com COVID-19

NCT04287686

O primeiro hospital afiliado de GuangzhouMedical Universidade

Título: Recombinant HumanAngiotensin-ConvertingEnzyme 2 (rhACE2) como um tratamento para pacientes com COVID-19

Escopo: entrega de rhACE2 ao regulado mediado por sua regulação negativa por infecção por SARS-CoV-2

NCT04275414

Hospital Qilu de Shandong

Título: Bevacizumabe em pacientes graves ou críticos com pneumonia

Universidade Jinan, Shandong,

COVID-19

China

Escopo: uso de bevacizumabe (Avastin) em pacientes internados com COVID-19

Ensaios clínicos que visam bloquear a infectividade do SARS-CoV-2

NCT04273763

TheSecondAffiliated Hospital ofWenzhouMedical

Título: Avaliação da eficácia e segurança dos comprimidos de cloridrato de

Universidade, Wenzhou,

em pacientes com coronavírus suspeito e leve

Zhejiang, China

Pneumonia (COVID-19)

bromexina combinados com o tratamento padrão

Escopo: tratamento de pacientes com COVID-19 com cloridrato de bromexina, cloridrato de umifenovir, interferon humano recombinante α 2b e favipiravir NCT04280705

EUA

ChiCTR2000030039

Hospital Afiliado de Xuzhou

Título: Estudo Clínico para Infusão de Plasma Convalescente para Tratar Pacientes com

Universidade Médica

Nova Pneumonia por Coronavírus (COVID-19)

Título: Teste de Tratamento AdaptiveCOVID-19

Escopo: tratamento remdesivir de pacientes com COVID-19

Escopo: infusão de anticorpos policlonais derivados de imunoplasma de pacientes convalescentes com COVID-19

NCT04286503

Vários sites na China

Título: A eficácia e segurança do tratamento com carrimicina em pacientes com Doença Infecciosa por Coronavírus Novel

(COVID-19): AMulticenter, Randomized, Open Label ControlledStudy Escopo: estudo de amulticentre, randomizado (1: 1), aberto (um dos comprimidos de lopinavir / ritonavir ou umifenovir ou cloroquinefosfato)

ChiCTR2000030000

NanchangNinthHospital

Título: AnOpen, Ensaio Clínico Controlado para Avaliação do Ganovo Combinado com Ritonavir e Tradicional Integrado

Medicina chinesa e ocidental no tratamento da nova infecção por coronavírus (COVID-19) Escopo: uso de danoprevir (Ganovo), inibidor peptidomimético amacrocíclico da protease do HCV, em pacientes internados com COVID-19

ChiCTR2000029740

O Primeiro Hospital da Universidade de

Título: Eficácia dos Efeitos Terapêuticos da Hidroxicloroquina em Pacientes com

Pequim

Pneumonia por Coronavírus Novel (COVID-19). Teste RandomizedOpen-Label ControlledClinical

Escopo: uso de hidroxicloroquina para testar seus efeitos antivirais e antiinflamatórios em pacientes com COVID-19

ChiCTR2000029559

RenminHospital ofWuhan

Título: Efeito terapêutico da hidroxicloroquina na pneumonia por

Universidade

Coronavírus Novel (COVID-19) Escopo: uso de hidroxicloroquina para testar seus efeitos antivirais e antiinflamatórios em pacientes com COVID-19

www.nature.com/nri

Avaliações

Tabela 1 (cont.) | Resumo dos ensaios clínicos de intervenção aprovados para CoVID-19 em março de 2020 Ensaio clínico no. localização

Título e escopo do estudo clínico

Ensaios clínicos que visam reduzir doenças inflamatórias

Vários sites na China

NCT04273321

Título: Eficácia e segurança de corticosteroides inCOVID-19 Escopo: estudo multicêntrico analisando o efeito da metilprednisolona em uma dose de 1mgkg - 1 por dia para pacientes internados por 7 dias com COVID-19

NCT04280588

Primeiro Hospital Afiliado de

FujianMedical University

Título: Fingolimod inCOVID-19 Escopo: uso de fingolimode, um modulador de receptor de esfingosina 1-fosfato, em pacientes internados com COVID-19

NCT04273581

Primeiro Hospital Afiliado de

Título: A eficácia e segurança da talidomida combinada com hormônios de

WenzhouMedical University

baixa dosagem no tratamento de COVID-19 grave Escopo: teste dos efeitos antiinflamatórios da talidomida em combinação com metilprednisolona em pacientes internados com Pneumonia induzida por COVID-19

HudsonMedical

NCT04288713

Título: Eculizumab (Soliris) em Pacientes Infectados Covid-19 Escopo: testar a eficácia do eculizumabe inibidor do complemento C5 em pacientes internados com COVID-19

Hospital Tongji

NCT04291053

Título: A eficácia e segurança de Huaier no tratamento adjuvante de COVID-19 Escopo: testar os efeitos antiinflamatórios de um extrato de Trametes

robiniophila Pacientes Murr (Huaier) internados com COVID-19

ChiCTR2000030388

Jingzhou First People's

Título: Eficácia e segurança da injeção de Xue-Bi-Jing no tratamento de casos

Hospital

graves de nova pneumonia por coronavírus (COVID-19)

Escopo: analisar os efeitos antiinflamatórios de um extrato de Salviamiltiorrhiza

( Sábio vermelho chinês) em pacientes com COVID-19 ChiCTR2000029954

Hospital Hubei de Medicina Tradicional Chinesa

Título: Eficácia e segurança do líquido madressilva no tratamento da nova pneumonia por coronavírus (COVID-19) Âmbito: ensaio clínico multicêntrico, aleatório, controlado e aberto que visa analisar o impacto do líquido oral madressilva no aumento da imunidade contra COVID-19

ChiCTR2000029855

O primeiro hospital afiliado da faculdade de medicina de Zhejiang Universidade

Título: ARandomized, Open andControlledClinical Trial for Traditional ChineseMedicine in the Treatment of New Coronavirus Pneumonia (COVID-19) Escopo: nenhuma informação disponível

Dados deClinicalTrials.gov 149 . COVID-19, doença coronavírus 2019; HCV, vírus da hepatite C; rhACE2, enzima conversora de angiotensina humana recombinante 2; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2.

A infecção viral em células imunes, como monócitos e macrófagos,

cytosorb 86 , que atua absorvendo um amplo espectro de citocinas,

pode resultar na produção aberrante de citocinas, mesmo se a

DAMPs e PAMPs, a fim de reduzir seus níveis circulantes e melhorar

infecção viral não for produtiva 74 - 77 . O grau em que o SARS-CoV-2

a imunopatologia. A talidomida, um agente com propriedades

atinge essas células permanece mal definido. Compreender as causas

imunomoduladoras, também foi administrada com sucesso a um

precisas da disfunção imunológica é crucial para orientar a aplicação

único paciente com COVID-19 ( reF. 87 ) Como resultado, dois ensaios

de tratamentos imunomoduladores apropriados.

clínicos foram iniciados para testar seu potencial para reduzir a lesão pulmonar 88 , 89 . O antagonismo do TNF foi sugerido, mas não testado

Várias terapias imunossupressoras destinadas a limitar os

pacientes com COVID-19 ( reF. 90 ) Um pequeno estudo aberto, não

desenvolvimento e estão listadas em

randomizado, sugeriu que uma combinação de hidroxicloroquina (um

Tabela 1 . Atualmente,

conhecido agente antimalárico) e azitromicina (um antibiótico

ensaios de corticosteroides para o tratamento de

COVID-19 estão em andamento 78 , embora esta classe de tratamento não

comum) pode ser benéfica para o tratamento de pacientes com

tenha sido recomendada durante a epidemia de SARS de 2003 79 , 80 . Um

COVID-19 grave ( reF. 91 ) Embora o efeito da hidroxicloroquina na

ensaio clínico do antagonista da IL-6 tocilizumabe também está em

inibição direta do vírus 92 e suas atividades antiinflamatórias e

andamento para testar sua eficácia 81 , e o sarilumabe também está sendo

imunomodulatórias são conhecidas 93 , se esses mecanismos

explorado 82 . Outros ensaios clínicos também estão testando os efeitos da

desempenham um papel contra COVID-19 ainda está para ser

segmentação do fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos

determinado 94 .

(GM-CSF), incluindo o uso de gimsilumabe 83 , lenzilumab 84 e namilumab 85 . Outra nova terapia adjuvante é

Resenhas da natureza | Imunologia

no contexto da infecção por SARS-CoV, e ainda não foi testado em

danos imunomediados em COVID-19 estão em várias fases de

Avaliações Imunidade de células T

após o início dos sintomas, as respostas de anticorpos à proteína S são

As respostas das células T e B contra o SARS-CoV-2 são detectadas no

encontradas 111 , 112 . As respostas de anticorpos neutralizantes, provavelmente para a

sangue cerca de 1 semana após o início dos sintomas de COVID-19. As

proteína S, começam a se desenvolver na semana 2, e a maioria dos pacientes

células T CD8 + são importantes para atacar diretamente e matar as células

desenvolve anticorpos neutralizantes na semana 3 ( reFs 113 , 114 )

infectadas por vírus, enquanto as células T CD4 + são cruciais para preparar

Dado que os títulos virais atingem o pico mais cedo para SARS-CoV-2 do que para

as células T e B CD8 +. As células T CD4 + também são responsáveis pela

SARS-CoV 16 - 19 , respostas de anticorpos também podem surgir mais cedo. Parece

produção de citocinas para conduzir o recrutamento de células imunes. A

que um subconjunto de pacientes pode não desenvolver anticorpos de longa

primeira autópsia de um paciente com COVID-19 revelou um acúmulo de

duração para SARS-CoV-2 ( reF. 115 ) Ainda não se sabe se esses pacientes são

células mononucleares (provavelmente monócitos e células T) nos pulmões,

suscetíveis a reinfecção, da qual há relatos esporádicos 116 , 117 . É provável que os

juntamente com baixos níveis de células T hiperativas no sangue periférico 57 .

anticorpos sejam eficazes contra SARS-CoV-2: amostras de soro convalescente foram aplicadas com provavelmente boa clina-

Juntamente com relatos de linfopenia e níveis reduzidos de células T

resultados ical em COVID-19 ( reF. 118 ) e também foram usados anteriormente com

periféricas em pacientes 6 , 95 - 97 , essas descobertas sugerem que as células T

sucesso no tratamento da SARS 119 - 121 .

são atraídas do sangue para o local infectado para controlar a infecção

Embora correlatos mecanicistas de proteção ainda não tenham sido

viral. Em pacientes com COVID-19, o aumento da exaustão de células T e

identificados em humanos, a neutralização do vírus é presumida como um

a redução da diversidade funcional previram doença grave 98 . Apesar da

mecanismo de ação importante para anticorpos, embora o título específico

resposta prejudicada, os pacientes que se recuperaram da infecção por

e a especificidade do repertório de anticorpos necessário (para proteção)

SARS-CoV desenvolveram células T de memória específicas do

permaneçam indefinidos. No SARS-CoV, o principal alvo dos anticorpos

coronavírus, que foram encontradas até 2 anos após a recuperação 99 , 100 .

neutralizantes é o RBD 122 , compreendendo uma região de 193 aminoácidos (aminoácidos 318-510) na proteína S, que pode ligar-se independentemente ao receptor ACE2 alvo do hospedeiro 35 - 37 . Embora

As células T CD4 + específicas para SARS-CoV expressam IFNγ, TNF e

alguns anticorpos monoclonais previamente identificados para SARS-CoV

IL-2, o que sugere que pacientes com SARS-CoV

também se liguem ou neutralizem SARS-CoV-2 ( reF. 123 ), a maioria não 124 . Isso

infecção exibir um T H 1 resposta celular e principalmente usar imunidade

pode ser devido a diferenças significativas nos RBDs de SARS-CoV-2 e

celular para controlar a infecção 101 , 102 . Apesar

SARS-CoV ( FIG. 4 ) Em particular, dos 33 aminoácidos na região

este perfil pró-inflamatório pode ser um fator agravante para a imunopatogênese,

(aminoácidos 460-492) na proteína SARS-CoVS que contém os resíduos

as células T CD4 + foram hipotetizadas para controlar a SARS, uma vez que a

críticos que entram em contato com ACE2 ( reF. 125 ), menos da metade (15/33)

depleção dessas células em camundongos resultou na eliminação mais lenta do

são conservados em SARS-CoV-2. No entanto, o anti-soro de camundongo

vírus do hospedeiro e inflamação pulmonar mais severa 103 . Com o uso de uma

criado contra a proteína SARS-CoV pode neutralizar de forma cruzada o

cepa de SARS-CoV adaptada a camundongos, a imunização com células

pseudovírus SARS-CoV-2, indicando epítopos neutralizantes sobrepostos

dendríticas contendo peptídeos SARS-CoV resultou em um maior número de

entre os dois vírus 28 , 126 .

células T CD4 + e CD8 + específicas para vírus que se acumularam nos pulmões e aumentou a sobrevida 104 , 105 .

Além disso, a transferência de células T CD4 + e CD8 + específicas para

Na China, os hospitais iniciaram o uso de plasma convalescente como

SARS-CoV em camundongos imunodeficientes resultou em melhor proteção contra

fonte de anticorpos policlonais terapêuticos para o tratamento de COVID-19,

uma cepa de SARS-CoV adaptada a ratos 105 .

e os primeiros dados sugerem um impacto positivo na carga viral respiratória

Apesar das evidências de um importante papel das células T no controle da

e na mortalidade 127 , 128 . Esforços estão em andamento para desenvolver

infecção, várias formulações de vacinas contra SARS-CoV previamente testadas

anticorpos monoclonais terapêuticos para SARS-CoV-2, usando abordagens

em modelos animais mostraram

que incluem exibição de biblioteca de fagos, imunização tradicional de

sinais de imunopatologia associada a T H 2 infiltração de eosinófilos

camundongo e isolamento de hibridoma e clonagem de sequências de

mediada por células 106 , 107 . Em particular, idoso

células B de pacientes humanos convalescentes. 129 - 132 . SARS-CoV não parece

camundongos que foram vacinados pareciam apresentar imunopatologia

ter mecanismos fortes para escapar ou prevenir a neutralização do anticorpo,

aumentada em vez de proteção 108 . Um estudo mais aprofundado da natureza das

como a proteção do glicano do local de ligação ao receptor contra a ligação

respostas de células T protetoras versus prejudiciais é extremamente necessário

do anticorpo 133 . Isso é ainda corroborado pelo fato de que os pacientes com

para determinar as estratégias ideais de engajamento de células T para vacinas 109 .

infecção por SARS-CoV eram geralmente capazes de desenvolver anticorpos neutralizantes. Um fragmento de proteína S recombinante que

As células T específicas do coronavírus são claramente importantes na

incluiu o RBD de SARS-CoV mostrou a maior imunogenicidade em relação a

eliminação do vírus e no controle do desenvolvimento da doença e devem ser

outros fragmentos de proteína S recombinante testados, sugerindo que o

consideradas nas estratégias de vacinas. No entanto, se as respostas das células

sistema imunológico é capaz de direcionar epítopos neutralizantes de forma

T por si só são capazes de prevenir a infecção em ambientes humanos ainda

eficaz 134 . Portanto, se o SARS-CoV-2 se comportar como o SARS-CoV a esse

precisa ser investigado. Esse conhecimento será importante para o

respeito, é provável que esses esforços tenham sucesso no desenvolvimento

desenvolvimento de vacinas.

de anticorpos monoclonais neutralizantes.

Imunidade de células B As respostas das células B em pacientes com COVID-19 ocorrem concomitantemente com as respostas das células T foliculares auxiliares, cerca de

É possível que alterações na proteína S tornem a SARS-CoV-2 resistente

1 semana após o início dos sintomas 110 . Em pacientes com infecção por SARS-CoV,

a alguns anticorpos monoclonais, especialmente à medida que ela se espalha e

as respostas das células B geralmente surgem primeiro contra a proteína do

sofre mutação. A partir de agora, todo o RBD permanece conservado, e

nucleocapsídeo (N). Dentro de 4 a 8 dias

existem apenas quatro

www.nature.com/nri

Avaliações uma

316 Proteína de pico SARS-CoV (316-510) Proteína de pico

FPNITNLCPFGEVFNATKFPSVYAWERKKISNCVADYSVLYNSTFFSTFK FPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFK 365

SARS-CoV-2 (338-533) 338

387

366 CYGVSATKLNDLCFSNVYADSFVVKGDDVRQIAPGQTGVIADYNYKLPDD Proteína de pico SARS-CoV (316-510) Proteína de pico

CYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDD 415

SARS-CoV-2 (338-533) 388

437

416 FMGCVLAWNTRNIDATSTGNYNYKYRYLRHGKLRPFERDISNVPFSPDGK Proteína de pico SARS-CoV (316-510) Proteína de pico

FTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGST 465

SARS-CoV-2 (338-533) 438

466 Proteína de pico SARS-CoV (316-510) Proteína de pico

487

PCT-PPALNCYWPLNDYGFYTTTGIGYQPYRVVVLSFELLNAPATV

SARS-CoV-2 (338-533) 488

PCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATV 510

533

b

nAb

Fig. 4 | Alinhamento de sequência e comparação estrutural das proteínas de pico SARS-CoV e SARS-CoV-2. a | Alinhamento de sequência de proteína de pico de sindromecoronavírus respiratório agudo (SARS-CoV) e proteína de pico de sindromecoronavírus respiratório agudo 2 (SARS-CoV-2), com resíduos de aminoácidos conservados mostrados em preto e resíduos não conservados mostrados em cores. b | A estrutura 3D do SARS-CoV-2 (ProteinDataBank ID6VSB 42 , fita de pêssego) é sobreposta no complexo de mecanismo de ligação ao receptor SARS-CoV (RBM) com o anticorpo neutralizante (nAb; fita vermelha) em interface com oRBM (ProteinDataBank2DD8 ( reF. 151 ), fita roxa). Esferas Peachandpurple denotam osRBMs de SARS-CoV-2 e SARS-CoV, respectivamente. Alterações denotenon-sinônimas de esferas de Magenta na proteína espiga SARS-CoV-2 que foram relatadas 135 .

alterações raras não sinônimas conhecidas na proteína S: V483A, L455I,

à proteína S pode potencialmente aumentar a lesão pulmonar grave,

F456V e G476S 135 . Os mapas de alteração V483A para uma alteração

exacerbando as respostas inflamatórias 141 . Além disso, foi observada uma

natural semelhante encontrada em MERS-CoV, I529T, onde reduziu a

correlação onde o desenvolvimento de SDRA coincide com a soroconversão de

ligação da proteína viral ao receptor alvo do hospedeiro e também

IgG antiviral em 80% dos pacientes 19 . Os pacientes que desenvolveram

aumentou a resistência à neutralização de anticorpos de amostras de soro

anticorpos neutralizantes para a proteína S no início da infecção tiveram uma

de pacientes com MERS 136 . Alterações de F456V e G476S também

taxa mais alta de doença; levou uma média de apenas 14,7 dias para os

mapeiam para posições de alteração semelhantes em SARS-CoV (L443R e

pacientes que morreram de infecção atingirem seus níveis máximos de

D463G), que foram encontradas em um painel de mutantes de escape de

atividade de anticorpos neutralizantes, em oposição a 20 dias para os pacientes

neutralização 137 .

que continuaram se recuperando 142 . Da mesma forma, para MERS, os pacientes com doença mais grave parecem ter títulos de anticorpos mais elevados do que

No entanto, a seleção de candidatos a anticorpos terapêuticos deve incluir

no desenvolvimento de respostas de anticorpos que está associado à doença 145 .

Por exemplo, anticorpos pré-existentes para outros coronavírus podem

A ligação de imunocomplexos de vírus-anticorpo a receptores Fc ativadores em

exacerbar infecções por SARS-CoV por meio de realce dependente de

macrófagos alveolares pode induzir a expressão de fatores pró-inflamatórios,

anticorpos 138 - 140 .

incluindo

Além disso, estudos anteriores em modelos animais mostraram que na infecção por SARS-CoV, anticorpos neutralizantes

Resenhas da natureza | Imunologia

aqueles com doença leve 143 , 144 , embora um estudo argumente que é um atraso

uma consideração cuidadosa dos potenciais efeitos colaterais indesejáveis.

Avaliações IL-8 e MCP1, que adicionam ao meio imunoestimulador 146 . Esses

tão importante quanto direcionar o vírus. As terapias que inibem a infecção viral

complexos também podem ativar o sistema de complemento e levar a mais

e a regulação das respostas imunes disfuncionais podem se sinergizar para

inflamação indesejada 141 . Como resultado, é importante considerar a

bloquear as patologias em várias etapas. Ao mesmo tempo, a associação entre

engenharia de anticorpos terapêuticos com pouca ou nenhuma atividade

a disfunção imunológica e o resultado da gravidade da doença em pacientes

pró-inflamatória, mas que retêm sua capacidade de neutralização de vírus 147

com COVID-19 deve ser considerada uma medida de cautela na vacina

.

Por exemplo, alterações podem ser feitas na região Fc e / ou sua

desenvolvimento e avaliação. Mais estudos da resposta imune do hospedeiro ao

glicosilação para alterar sua afinidade de ligação para a ativação de

SARS-CoV-2 são necessários, incluindo uma investigação detalhada dos

receptores Fc 146 , 148 .

determinantes de resultados saudáveis versus disfuncionais. Eles também ajudarão a identificar biomarcadores para definir correlatos imunológicos de

Conclusão

proteção e gravidade da doença para uma triagem eficaz de pacientes.

Esta revisão apresentou os vários mecanismos de infecção por SARS-CoV-2 e imunopatogênese COVID-19. O controle da resposta inflamatória pode ser

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coronavírus de 2019 em Wuhan, China. Lanceta

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Este estudo prospectivo é o primeiro a incluir uma análise dos

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136 Kleine-Weber, H. et al. Mutações na proteína spike

Reconhecimentos

de coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio transmitidos na

Os autores agradecem ao Insight Editing London por suas contribuições em um

bloquear a infecção por SARS-CoV-2. Pré-impressão em bioRxiv

Coréia aumentam a resistência à neutralização mediada por anticorpos. J.

primeiro rascunho. Este trabalho foi financiado por fundos básicos da Singapore

https://doi.org/10.1101/2020.03.11.987958

Virol. 93, e01381-18 (2019).

Immunology Network (SIgN) por meio do Biomedical Medical Research Council

(2020). 124 Tian, X. et al. Encadernação potente de romance de 2019

(BMRC), A * STAR.

137 Rockx, B. et al. Fuga do monoclonal humano

proteína de pico de coronavírus por um SARS

A neutralização de anticorpos afeta a aptidão in vitro e in vivo do

Contribuições do autor

anticorpo monoclonal humano específico para coronavírus.

coronavírus da síndrome respiratória aguda grave. J. Infect. Dis. 201,

Os autores contribuíram igualmente em todos os aspectos do artigo.

Emerg. Microbes Infect. 9, 382–385 (2020). 125 Li, F., Li, W., Farzan, M. & Harrison, SC Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Ciência 309, 1864–1868 (2005).

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Interesses competitivos Os autores declaram não haver interesses conflitantes.

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139 Ho, MS et al. Resposta de anticorpos neutralizantes e Gravidade da SARS. Emerg. Infectar. Dis. 11, 1730–1737 (2005).

Informações de revisão por pares

Nature Reviews Immunology obrigado A. Barrett, A. Hosmalin, K. Ishii e H. Wei por sua contribuição na revisão por pares deste trabalho.

desenvolvimento da proteína RBD como um inibidor de ligação viral e vacina. Célula. Mol. Imunologia

https://doi.org/10.1038/s41423-020-0400-4 (2020). 127 Li, XY et al. Os pontos-chave no tratamento do paciente com doença

140 Tetro, JA é COVID-19 recebendo ADE de outro coronavírus? Microbes Infect. 22, 72–73 (2020). 141 Liu, L. et al. IgG anti-pico causa pulmão agudo grave lesão por resposta distorcida dos macrófagos durante a infecção aguda por

coronavírus crítica em 2019. Queixo. J. Tuberculosis Respir. Dis. 43, E026

SARS-CoV. JCI Insight https://doi.org/

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