AULA 7 ANTIBIÓTICOS

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ANTIBIÓTICOS

Profª MSc. Marlene Saraiva de Araújo Neta E-mail: [email protected]

Antibióticos • Anti-Bios Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos vivos ou produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações diminutas.

Antibióticos • Aplicações: - Combate à infecções; - Profilaxia; - Câncer. • Potência - Unidades internacionais (UI)

Classificação • Biossíntese Derivados de aa., carboidratos, essencialmente derivados de acetato e proprionato, antibióticos diversos.

• Espectro de atividade; Amplo espectro, atividade predominante sobre Grampositivas, Gram-negativas, contra micobactérias, contra fungos, antiamebianos, antineoplásicos.

• Estrutura química • Mecanismo de ação

Antibióticos • Espectro de atividade

Antibióticos • Estrutura química 1- Penicilinas 2- Cefalosporinas 3- Cloranfenicol e derivados 4- Tetraciclinas 5- Antibióticos polipeptídicos 6- Antibióticos poliênicos 7- Antibióticos macrolídicos 8- Aminociclitóis 9- Ansamicinas 10- Antraciclinas 11- Grupo da lincomicina

12- Antibióticos nucleosídicos 13- Antibióticos glutarimídicos 14- Poliéteres 15- Antibióticos diversos

Antibióticos • Mecanismo de ação

Antibiótico ideal 1) Possuir ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microrganismos; 2) Ser bactericida; 3) Exercer sua atividade antibacteriana em presença de líquidos corporais ou exsudatos e não ser destruído por enzimas teciduais 4) Não prejudicar as defesas do organismo; 5) Possuir índice de segurança satisfatório e, mesmo em doses máximas administradas durante períodos prolongados, não produzir efeitos adversos graves; 6) Não causar fenômenos de sensibilização alérgica; 7) Não provocar o desenvolvimento de germes resistentes; 8) Possuir características de absorção, distribuição e excreção tais que se torne fácil obter rapidamente níveis bactericidas no sangue, tecidos, líquidos corporais (inclusive LCR) e urina, níveis esses que possam ser mantidos pelo tempo necessário a obtenção de cura; 9) Ser eficaz tanto por via oral como parenteral; 10) Poder ser produzido em grandes quantidades e por baixo custo.

PENICILINAS • As penicilinas formam ao lado das cefalosporinas, o grupo dos antibióticos β-lactâmicos clássicos, caracterizados por três aspectos estruturais em comum: a) estrutura β-lactâmica condensada, b) carboxila livre e c) um ou mais grupos amino convenientemente substituídos na cadeia lateral.

PENICILINAS • Estrutura básica As penicilinas possuem a mesma estrutura geral β-lactamicatiazolidínica contendo três centros quirais.

PENICILINAS • Β-lactâmicos não-clássicos

PENICILINAS • Propriedades físico-químicas - Natureza fortemente dextrorrotatória; - São ácidos relativamente fortes (grupo carboxílico), com valores de pKa em torno de 2,65; - Comportam-se como anfóteras quando possuem grupo de natureza básica na cadeia lateral. (Ex: Ampicilina → pKa = 7,4); - Empregadas na forma de sais de sódio, potássio e outros, hidrossolúveis; - São bastante reativas (devido a tensão da ligação amídica no anel β-lactâmico; - Inativadas por hidrólise (ácida, básica ou enzimática) .

PENICILINAS • Produto da hidrólise de penicilinas

PENICILINAS • Ataque a carbonila da cadeia lateral

PENICILINAS • Pencilinas semi-sintéticas: Modificação molecular das penicilinas existentes por síntese química visando a obtenção de propriedades superiores, como: 1- Penicilinas ácido-resistentes. 2- Penicilinas resistentes a β-lactamase. 3- Penicilinas ácido e β-lactamase resistentes 4- Penicilinas de amplo espectro.

PENICILINAS • Relação estrutura atividade 1) Penicilinas ácido resistentes. - Forte grupo eletrofílico ligado a cadeia lateral aminada → impedimento do rearranjo ácido.

PENICILINAS • Relação estrutura atividade 2) Penicilinas resistentes a β-lactamase - Grupo volumoso ligado a cadeia lateral aminada → impedimento espacial, interferindo na ligação da enzima. Causando mudança conformacional e inativação.

3) Penicilinas ácido e β-lactamase resistentes - Grupo volumoso e eletrofílico ligado a cadeia lateral aminada

4) Penicilinas de amplo espectro - Aumento de caráter hidrofílico nas cadeias lateral aminada e ácida → maior atividade contra G-

PENICILINAS • Penicilinas latentes (pró-fármacos) - Existe preferência pelas penicilinas semi-sintéticas de ação prolongada e pelas chamadas “formas de depósito”, ou seja, penicilinas latenciadas ou pró-penicilinas. - As principais são as seguintes: a) b) c) d) e) f) g)

Sais pouco solúveis em água → benzatina ampicilina. Amidas da ampicilina → aparcilina. Amidas da amoxicilina → piridicilina. Ésteres da ampicilina → bacampicilina, pivampicilina, talampicilina. Ésteres da benzilpenicilina → penamecilina. Ésteres da carbenicilina → carfecilina. Ésteres da meticilina → tameticilina.

PENICILINAS • Manifestações alérgicas observadas com as penicilinas - Estas manifestações são responsáveis por incidentes e acidentes de intensidade variável. 1) Formação de antígenos 2) Manifestações clínicas Reações imediatas ou anafiláticas Reações aceleradas Reações tardias

CEFALOSPORINAS • 1945 – Antibiótico bactericida produzido pelo fungo Cephalosporium acremonium. • O núcleo inclui o ácido 7-aminocefalosporânico

CEFALOSPORINAS • Semi-sintéticas - Somente a Cefalosporina C é encontrada na natureza - 1694: obtenção do ácido 7-aminocefalosporâmico

• Tipos

Semi-sintéticas

- 1ª geração: cefalotina, cefazolina, etc. - 2ª geração: cefoxitina, cefuroxima, axetilcefuroxima, etc. - 3ª geração: cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftriazona, etc. - 4ª geração: cefpiramida, cefpiroma.

CEFALOSPORINAS • Classes: - De administração parenteral: cefacetrila, cefaloridina, cefalotina, defamondol, defanona, defapirina, cefazaflur, cefazolina, cefotaxima, cefoxitina, cefuroxima. - De administração oral: cefaclor, cefadrocila, cefalexina, cefaloglicina, cefatriazina, cefoxitina. - De administração oral ou parenteral: defradina.

Cefalexina

CEFALOSPORINAS • Relação Estrutura-Atividade - Modificação na posição 3: mudanças na farmacocinética - Modificações na posição 7 do ácido 7-aminocefalosporânico: alterações na atividade antimicrobiana - Substituições na posição 7-alfa (R): alterações na resistência da molécula à ação da β-lactamase

R O HN

6

S

N

4

7

O

8

5

1

2 3

COOH

O

CH3 O

CLORANFENICOL E DERIVADOS • 1947 – Isolado peça primeira vez a partir do Streptomyces venezuelae • 1949 – obtido por síntese total

D(-)treo-2,2-dicloro-N-[(β-hidroxi-α-(hidroximetil))-p-nitro-fenetil] acetamida

• Dois centros quirais = quatro isômeros

CLORANFENICOL E DERIVADOS • Tiafenicol (possui o radical metilsulfonila (SO2CH3) no lugar do grupo nitro do cloranfenicol.

• Não podemos obtê-lo a partir do cloranfenicol, portanto, ele é um análogo e não um derivado do cloranfenicol.

CLORANFENICOL E DERIVADOS Cloranfenicol Tianfenicol - Inativação no fígado por Não sofre inativação conjugação com o ácido metabólica (~99% da dose glicurônico. administrada é recuperada na forma quimicamente inalterada) - Eliminação renaol, 90% na - É excretado na bile. forma inativa. -Transpõe a barreira hematoencefálica, dotado de intensa lipossolubilidade.

CLORANFENICOL E DERIVADOS • Pró-fármacos do cloranfenicol - Objetivo de mascarar o seu sabor amargo - Melhorar propriedades físico-químicas - Éteres insolúveis em água para adm. oral: estearato (quemicetina), palmitato (cloromicetina) - Éteres solúveis em água para adm. Parenteral e oftálmica: cloridrato (glicinocaf) O cloranfenicol é o medicamento mais eficaz contra o tratamento de febre tifoide aguda e várias outras infecções graves produzidas por diversas Salmonelas. Possui graves efeitos adversos

CLORANFENICOL E DERIVADOS • Relação estrutura atividade

- Substituição do NO2 em para por outro grupo retirador de elétrons (CN, Br, Cl, F...) → derivados com atividade proporcional a eletronegatividade do substituinte. - Substituições em orto e meta → diminuem atividade. - Substituições do ciclo benzeno por outros bioisósteros → diminui atividade

CLORANFENICOL E DERIVADOS • O impedimento estérico constitui um fator crítico: a substituição de algum dos quatro “H” da cadeia conduz a produtos inativos.

• A esterificação dos grupos álcoois ou sua substituição por um átomo de hidrogênio fornece produtos inativos (alguns ésteres do cloranfenicol utilizados na terapêutica devem sua atividade a uma hidrólise in vivo com liberação da molécula inicial.

CLORANFENICOL E DERIVADOS • Modificações na cadeia DICLOROACETIL - Região essencial para atividade - Sua eletronegatividade e lipofilia favorecem a penetração do antibiótico na bactéria. - Alongamento da cadeia carbônica ou a substituição do cloro por outros átomos diminui atividade

TETRACICLINAS • 1948 – isolada de culturas de Streptomyces aureofaciens (poderoso bacteriostático – aureomicina) • 1950 – isolado antibiótico semelhante a aureomicina – terramicina. • 1952 – Estruturas químicas determinadas – estrutura básica: tetraciclina

TETRACICLINAS • Propriedades físico-químicas - Compostos anfóteros; - Formam sais hidrossolúveis com ácidos (estáveis) e bases fortes (instáveis em solução aquosa); - Cor amarela (sistema cromóforo); - Em soluções de pH entre 2 e 6 sofrem epimerização em C-4 (queda de atividade do antibiótico em soluções velhas); - Propriedades quelantes (grupos que podem formar pontes de hidrogênio), formando complexos insolúveis com ferro, cálcio, magnésio e alumínio;

TETRACICLINAS • Relação estrutura atividade

TETRACICLINAS • Classe:

TETRACICLINAS • Segunda geração ou de ação lenta: doxiciclina e monociclina (meia-vida mais prolongada) As tetraciclinas se fixam sobre tecidos ósseos, principalmente recém-formados. Isto leva a um atraso no crescimento de osso e a formação de manchas permanentes nos dentes de crianças durante a calcificação por deposição delas nas estruturas ricas em cálcio, na forma de quelatos com fosfato de cálcio → Processo irreversível.

ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS • Possuem estrutura polipeptídica, geralmente complicada e de natureza cíclica. • Resistentes a proteases animais e vegetais • Principais fontes: Bacillus e Streptomyces • Natureza ácida, básica ou neutra Os polipeptídios ácidos (possuem carboxila livre) ou básicos (possuem grupos amino livres) não estão totalmente ciclizados. Os neutros não tem grupos livres: estão totalmente ciclizados ou o grupo livre está neutralizado.

ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS

Bacitracina

Polimixina

ANTIBIÓTICOS POLIÊNICOS • Produzidos por cepas de Streptomyces. • Estrutura básica: anel contendo um grupo funcional lactona, sequência de dupla ligações conjugadas que formam sua fração cromófora. • Agem contra fungos e leveduras

Anfotericina B

Nistatina

ANTIBIÓTICOS POLIÊNICOS • Anfotericina B -

Obtida de culturas de Streptomyces nodosus Anfótera, com porções lipofílicas e hidrofílicas Pouco absorvida no tubo digestivo (inativada pela acidez gástrica) Via endovenosa

• Griseofulvina - Antifúngico - Penicillium griseofulvum, P. janczewski e P. patulum - Apenas via oral

• Nistatina - Streptomyces noursei - Muito tóxica por via parenteral - Uso oral ou tópico

MACROLÍDEOS • Produzidos por espécies do gênero Streptomyces • Características estruturais: - Lactona macrocíclica (contendo de 12 a 17 átomos) → Macrolídeos - Um grupo cetônico - Um ou dois amino-açúcar unidos ao núcleo por ligações glicosídicas - Um açúcar neutro ligado ao amino-açúcar ou ao núcleo - Presença de um grupo dietilamínico no resíduo de açúcar (explica a basicidade destes antibióticos e torna possível a preparação de sais.

MACROLÍDEOS • Eritromicina

- Streptomyces erytreus - Bacteriostática - Metabolizada no fígado e eliminada pelos rins - Eficácia terapêutica nos tratamentos de curta duração

• Espiramicina

- Streptomyces ambofaciens - No Brasil usada apenas via oral - Não se concentra adequadamente no LCR

MACROLÍDEOS • Azitromicina - Classe dos azalídeos (derivados da classe dos macrolídeos através da inserção de um átomo de “N” no anel lactônico da eritromicina A). - Mecanismo de ação: inibição da síntese protéica bacteriana através de sua ligação à subunidade ribossomal 50S, impedindo a translocação dos peptídeos.